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1、,反映亭R沙利度胺:,医学市场部 日期:2014.12.10,治疗强直性脊柱炎临床研究进展,目录,沙利度胺简要回顾 沙利度胺大事记 沙利度胺作用机制 沙利度胺临床用途 沙利度胺治疗AS临床研究进展,沙利度胺大事记,1953年,1957年,1961年,1965年,1994年,2006年,沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成,沙利度胺在欧洲首次上市,主要用于预防妊娠性呕吐,发现沙利度胺与新生儿畸形有关,被禁用,反应停事件,发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑,美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害,美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤,沙利度胺:莎士比亚式的传奇历程,近800项有关沙利度胺的临床试验正在进
2、行中,涉及150多种疾病,发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子(TNF-)作用抗炎作用,发现沙利度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用,1991年,1998年,1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257. 2. Eric S. Fischer.etal.(2014) Nature, Structure of the DDB1CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide. 3. Mirna Kvajo .(2014)
3、 Drug Rehab.Cell, 159, October 9:223,揭示沙利度胺抗肿瘤靶点CRBN,2014年,反映亭主要药理作用,FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide J. Lancet,2004,363(9423):1802-1811,沙利度胺作用机制,Current Topics in Medicinal Chemistry, 2012, Vol. 12, No. 13:1456-1467,TNF-是一种促炎症细胞因子,具有介导炎症反应的作用,许多研究证实TNF-与脊柱关节病的发生和发展相关。 NF-是核转录因子,通常和抑制因子IB
4、以复合物形式存在于胞质中,当白细胞受各种刺激后,通过信号传导通路激活的蛋白激酶C,使IB磷酸化,从而解除了其对NFB的抑制状态, 使后者激活并进入细胞核,与相应DNA 小盒结合,造成炎性基因转录,大量炎症介质如TNF-、IL-1、IL-6 等分泌。 沙利度胺可能通过抑制I-磷酸化过程,从而抑制了TNF-的合成。,沙利度胺的免疫调节新机制,A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.,抑制B细胞通路,激活T细胞通路,T细胞和B细胞是人体重要的免疫相关细胞,在人类
5、免疫功能中发挥关键的作用; 沙利度胺结合到CRBN蛋白上,随后CRBN激活CRBN E3泛素化连接酶复合物的酶活性。转录因子Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)在经过泛素 Ub分子修饰后会发生蛋白水解。这一过程将会激活T细胞和抑制B细胞,从而达到免疫调节的作用。,沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑难杂症,背景,1.Arthritis Rheum. 1999 Mar;42(3):580-1.,强直性脊柱炎(,AS)是一种慢性自身炎症性疾病,以中轴关节受累为主,可伴发关节外表现,严重者可发生脊柱畸形和强直。我国患病率初步调查为0.3左右,男性多见,发病年龄通常在1331岁,高峰为2
6、030岁。 AS是一种多基因疾病,研究表明它发病发展 与TNF-、IL-1等细胞因子密切相关。 治疗方法1: 药物治疗 NSAIDs:罗非昔布、扶他林 生物制剂:英利昔单抗 DMARDs:柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特 糖皮质激素 TNF-拮抗剂:益赛普 沙利度胺 手术治疗 其他治疗,1)一项沙利度胺治疗强直性脊柱炎为期一年的开放性临床试验,研究目的:通过单中心 、开放性临床研究来了解TLD治疗AS的有效性,并观察外周血单核细胞(PBMC)TNF-的表达水平。 研究周期:1年 研究对象: 30例AS患者,男(2664岁)AS病程(236年) 治疗方案: TLD起始剂量50mg/d,每10天加一
7、倍,直至200mg/d。 主要终点事件: BASDAI、BASFI、晨僵持续时间、Likert 4级全身疼痛评分 Likert 4级脊柱疼痛评分、Likert 4级患者评分、Likert 4级医生评分 次要终点事件: 胸部扩张程度、手及地距离、枕骨及墙距离、ESR 、CRP 有效治疗定义: 有 效:任意7项主要终点事件有4项改善程度20% 显著疗效:任意7项主要终点事件有4项改善程度50%,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254,结果:有效率,沙利度胺治疗AS,1个月起效,3个月疗效显著,
8、沙利度胺治疗AS 改善20%的比例,沙利度胺治疗AS 改善50%的比例,有效,显著疗效,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254,结果:主要终点事件,沙利度胺治疗AS,主要指标显著改善,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254,结果:次要终点指标,沙利度胺治疗对AS,次要指标也显著改善,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No
9、. 3, 2002, pp 249254,结果:TNF-,沙利度胺治疗AS以后, TNF-水平各期对比,沙利度胺治疗AS,对TNF-抑制作用明显,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism Vol. 47, No. 3, June 15, 2002, pp 249254,结论: 沙利度胺对强直性脊柱炎患者具有显著疗效,治疗AS非常有前景。,2)沙利度胺治疗强直性脊柱炎的长期疗效与安全性,黄烽 等。中华风湿病学杂志,2010年8月第49卷第8期,长期使用沙利度胺治疗AS,疗效显著,沙利度胺治疗AS患者达标后的患者人数累计百分比,232例AS患者,给予沙利度胺
10、进行治疗,初始剂量50mg/d,逐级递增,直至150mg/d,为期36个月。148例(63.8)患者的BASDAI评分和脊柱痛评分均下降50以上,达到显著疗效,其中脊柱痛消失的患者人数达到76例(328)。,不良反应,黄烽 等。中华风湿病学杂志,2010年8月第49卷第8期,沙利度胺治疗AS患者的不良反应发生率,大多数不良反应者经减药/停药后缓解,未见严重不良反应。,结论:长期使用沙利度胺对难治性As安全有效。,3)停用依那西普后沙利度胺对维持强直性脊柱炎患者病情缓解的影响,Feng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33:14091413,105例AS患者,经
11、过为期12周的依那西普治疗后达到了AS疗效评价标(ASAS)20改善标准,维持治疗随机分为3组,沙利度胺组(150mg/晚)、SASP组(1.0g/次,2次/d)和NSAIDs组。,停用依那西普后各组序贯治疗缓解率对比,P=0.0053,沙利度胺序贯治疗AS比SASP、NSAIDs, 具有显著更高的维持缓解率,结果:复发率,沙利度胺维持治疗AS患者不同时期的复发比例,结论:沙利度胺序贯治疗AS比SASP、NSAIDs具有更高的维持缓解率,能够有效降低复发率。,Feng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33:14091413,4)肿瘤坏死因子TNF-抑制剂治疗强
12、直性脊柱炎停药后的复发与应对策略,黄烽 等。中华内科杂志.2011年11月第50卷第11期,预先或联合使用沙利度胺对AS在TNF抑制剂停药后,能够有效降低病情复发,TNF-抑制剂治疗AS起效迅速,疗效显著,远期治疗的有效性、安全性和耐受性也较好;但停药后AS病情复发率高。,TNF-抑制剂给药时应足量、足疗程,同时重视NSAIDs基础治疗。 根据病情需要可以加用沙利度胺,当TNF-抑制剂停用时,沙利度胺达到AS患者所能耐受的剂量和起效时间并维持,才可能最大限度的避免AS的复发。,5)沙利度胺治疗难治性强直性脊柱炎的临床研究,Arthritis Rheum. 1999 Mar;42(3):580-
13、1.,Case1: 25岁,男性,AS,累及中轴及多个外周关节,且伴随前葡萄膜炎;高剂量NSAIDs,甲强龙脉冲疗法,SSZ、MTX、和皮质类固醇激素治疗,无效;魏氏ESR、CRP水平持续升高,明显恶病质,体重减轻20%(10公斤); 给予沙利度胺(T)开始剂量100 mg/d,每10天增加100mg,直到300mg/d;3个月后,ESR与CPR水平降低;5个月后,观察到显著临床改善,轴向及外周疼痛、僵硬消失,体重增加;T减量至200mg/d; T停药9个月后,中性粒细胞数达0.56 109/L;再次给予T,症状缓解,100mg/d维持,疗效欠佳;二次停药后,疾病复发;再次给药300mg/d,
14、再次缓解; 150mg/d维持,耐受性良好。 Case2:,沙利度胺治疗难治性AS,疗效显著,20岁,男性,轴向及外周受累,给予大剂量NSAIDs与SSZ治疗,T:300mg/d,1个月,200mg/d维持,6个月,症状缓解,6)沙利度胺治疗重症难治性强直性脊柱炎:为期6个月的开放式研究,James Cheng-Chung Wei.Etal.,J Rheumatol 2003;30;2627-2631,沙利度胺治疗传统疗法难治的AS,各项检测指标均有显著改善,13例不同类型的患者纳入研究:3例少年儿童,9例成人,及一例银屑病。所有患者常规治疗无效。给予NSAID 和 DMARD治疗3个月,加服
15、沙利度胺,起始剂量100mg/d,1周,后增至200mg/d,23个周。4例患者获得50%缓解,4例患者获得20%缓解,总缓解率80%。,不良反应对策,1.致畸性:严格避孕,停药半年后怀孕。 2.嗜睡、头昏:夜间一次性给药。 3.便秘:多饮水,给予食物纤维或泻药。 4.皮疹/皮肤改变:立即减量或停药,恢复正常后,有一 些病人可继续服用。 5.水肿:用一些利尿药,如不行或病人不能耐受,立即减量或停药。 6.神经性毒性:密切监测,如发生症状,立即减量或停药,与复合维生素B片、甲钴胺、维生素B12同服。 7.静脉血栓栓塞(VTE):应被密切监测,对于高危人群给予预防给药(小剂量阿司匹林或华法林),如果有VTE的临床证据,立即开始抗凝治疗(肝素)。,总结,沙利度胺治疗强直性脊柱炎(AS)安全缓解、复发有效;,沙利度胺序贯治疗AS较NSAIDs及SASP,可以更有效的降低复发。,沙利度胺联合TNF抑制剂治疗AS较单药SASP具有更显著地疗效;,安全缓解 复发有效,联合治疗 疗效最佳,序贯治疗降低复发,Thalidomide治疗AS,沙利度胺,强直性脊柱炎的新选择,谢谢!,