ANCA相关性血管炎的管理--欧洲指南部分翻译

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1、声明 1 AAV 患者的治疗应在风湿病专家的密切协助或直接在风湿病中心进行。证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 100%。 因为 AAV 的罕见性使得对其管理很难保持专家意见。对该病患者的评估需要专家指导来区分损害或感染的活动性以及考虑不同的诊断。患者需要擅长治疗 AAV 疾病的专家介入，例如免疫监控，对于难治性患者使用利妥昔单抗，放射性专家，对于疾病波及眼睛的评估，声门下狭窄的注射和肾移植。 对于难治性患者，最好的选择可能是考虑转诊患者到可以参与临床试验的中心。AAV 可能在疾病获得缓解几年后复发，甚至发生在以前没有影响到的器官系统。患者经过多年治疗后停止治疗，可能出现并发症。对于患有 A

2、AV 的患者，在专业机构进行长期的随访和快速评估是必要的。由于这些原因，AAV 患者的治疗应在风湿病专家的密切协助或直接在风湿病中心进行。声明 2 活组织检查阳性强烈支持血管炎诊断，对于新发和怀疑复发的血管炎患者推荐活检，以进一步评估病情。证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 81%。 AAV 的活组织检查阳性对疾病的初始诊断或疾病复发有帮助。血管炎的组织病理学证据，例如寡免疫复合物肾小球肾炎或任何器官的坏死性血管炎，仍然是疾病诊断的金标准。疾病的诊断率变化大而且依赖于靶向器官。 对于有肾脏损害的 GPA 患者，通过肾活检疾病的诊断率可以高达 91.5%。对于 GPA 的患者进行耳鼻喉科检查常

3、有异常发现以及对该部位进行活检可能有炎症改变的阳性发现，诊断率可以达到 68.4%。 在一个对 60 个鼻部、27 个副鼻窦、17 喉部、5 个眶周、5 个口腔、4 个中耳、3 个乳突、2 个外耳和 3 个唾液腺进行活检的大型试验发现，这些活检发现很多有非特异性的慢性炎症和更多的肉芽肿的特异性发现，而血管炎症相对于其他组织的活检发现率低。 肺组织活检在诊断的敏感性方面变化很大，在一项研究中发现，经支气管镜肺泡活检阳性率只有 12%，而 EGPA 的有 66.7%。而开放性肺活检，虽然创伤性更大，但有更高的诊断率。 条件允许的情况下，经皮肾穿刺活检应该在超声引导下进行，而且这样有更低的并发症的发

4、生风险包括出血。进行血浆置换的患者行经皮肾穿刺活检有更高的出血风险。增加出血风险而需要输血的一般因素包括高龄，增高的收缩压和肾功能受损。 已有的分类系统需要进一步的确认，但是像肾小球硬化的变化，对于 AAV 患者来说有明显不良预后的评价。 声明 3 对于新发的危及器官和生命的 AAV 患者诱导缓解，推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺或者利妥昔单抗。 环磷酰胺 对 GPA、MPA 证据等级 1A；推荐级别 A；推荐力度 100%。 对 EGPA 证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 88%. 利妥昔单抗 对 GPA、MPA 证据等级 1B；推荐级别 A；推荐力度 82%。 对 EGPA 证据等级 3

5、；推荐级别 C；推荐力度 59%。 从 19 世纪 70 年代以来，对于 AAV 的诱导缓解治疗使用的是糖皮质激素（1 mg/Kg/day最大每日剂量 80 mg）联合环磷酰胺（2 mg/Kg/day最大剂量 200 mg/day）。 由于关注环磷酰胺的累积剂量，设计和进行了脉冲式静脉注射实验，这个大型的实验称为 CYCLOPS 试验（每日口服和脉冲式注射环磷酰胺治疗 ANCA 相关性系统性血管炎的随机对照试验）。这个试验是接着涉及 143 个患者的三个试验的 meta 分析进行设计的，并得到了脉冲式注射环磷酰胺比口服环磷酰胺更可能获得缓解和有更少的药物副作用的结论。 对 CYCLOPS 试验

6、的患者进行长期随访发现，虽然该实验中至少有一次疾病复发的参加者的比例高于那些单独进行脉冲式环玲酰胺治疗的比例，但是在生存率、试验结束后的肾功能或不良事件方面，两者没有明显的区别。然而，脉冲式注射更受偏爱，因为其可以减少环磷酰胺总的治疗剂量和减少膀胱相关并发症发生的风险。 环磷酰胺治疗的证据等级，EGPA 的治疗低于 GPA/MPA 是因为没有治疗 EGPA 的随机对照试验发表。一项研究对比了环磷酰胺剂量：环磷酰胺（0.6 mg/m）开始每 2 周一次持续 1 个月，然后每 4 周一次。干预组总共给予 6 次注射，而对照组给予 12 次注射。两组的完全缓解率很相似（干预组 21/23，对照组 2

7、1/25）。 对于静脉内注射环磷酰胺的常规给予止吐治疗。环磷酰胺的代谢物对膀胱上皮有毒性，而且短期内可以导致出血性膀胱炎和长期导致肿瘤发生。如果临床上允许，应该鼓励患者饮用大量液体或在输液时给予静脉补液以稀释尿中的代谢产物。 注射环磷酰胺的患者同时也应该给予口服或静脉注射巯乙烷磺酸钠, 其可以结合环磷酰胺的代谢产物丙烯醛，从而使其丧失毒性。乙烷磺酸钠同时可以阻碍 4 羟基代谢物的降解，进一步减少尿中的丙烯醛产物。乙烷磺酸钠可能也有益于接受口服环磷酰胺治疗的患者。 接受环磷酰胺治疗的患者应按标准程序进行监控。在所以的用药模式中，当出现急性白细胞减少或白细胞的逐渐减低发生时，应该改变环磷酰胺的剂量

8、或停止使用环磷酰胺。 对于稳定的白细胞减少，严格的血液监测下，可以继续进行免疫抑制治疗。在没有限制的地方，我们鼓励使用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑（800/160 mg 隔天或 400/80 mg 每天）来预防治疗耶氏肺孢子虫的感染。对于有不良反应或对新诺明有禁忌症的，每月吸入戊烷脒可能有用，但是成本效益并不高，而且并不是常规使用。其他选择还有氨苯砜和阿托伐醌。 在两个随机对照试验对利妥昔单抗进行了测试RAVE（利妥昔单抗治疗 Wegeners 肉芽肿和显微镜下多血管炎）和 RITUXVAS（一个国际、随机、开放标签的试验，该试验对比了利妥昔单抗与标准的环磷酰胺/咪唑硫嘌呤治疗方法在活动的、笼统意

9、义上的 ANCA 相关性血管炎的效果） 。 在上述试验你换做一开始都接受了高剂量的糖皮质激素，随后逐渐减量。利妥昔单抗在所有试验你的剂量是 375 mg/m人体表面积，每周一次，注射 4 次。在所有的试验里，利妥昔单抗并不比环磷酰胺的效果差，而且在 RAVE 试验里表现出对复发的疾病更有效。有关这方面临床试验的细节可以在网上补充材料获得。 利妥昔单抗治疗 EGPA 的证据等级低于治疗 GPA/MPA。回顾性分析了 41 个 EGPA 患者的治疗，他们接受不同的利妥昔单抗治疗方法发现，6 个月的有 34% 的患者获得完全缓解，12 个月的有 49% 的获得完全缓解。 由于价格昂贵，利妥昔单抗在一

10、些国家使用受到限制以及需要经授权的专业中心参与。还有一些特别的病案利妥昔单抗比环磷酰胺更适合。例如那些希望保留生殖能力的患者。环磷酰胺可以减少卵巢储备功能、卵巢功能衰竭和男性不育。利妥昔单抗对生殖的长期效果没有研究，而且也没有相关方面关注的报道。对于严重的患者，不能耽误治疗，但是这些问题也要考虑到。 专家组认为 7.5 mg 和 10 mg 之间剂量的泼尼松龙 (或相当剂量的) 治疗 3 个月 12 周是合适的. 一个核心试验发表的关于泼尼松龙逐渐减量的治疗方案的综述阐述了平均 10 mg 的剂量的泼尼松龙获得缓解在 19 周，而平均 7.5 mg 剂量的泼尼松龙要到 21 周。因此，虽然使用

11、 3 个月的 7.5-10 mg 剂量的泼尼松龙治疗效果是满意的，但实际上可能要 5 个月才能获得缓解。 对于 AAV 有很多不同的症状，而且疾病可以从无症状到有危及生命的表现。虽然根据目前的分类标准提出了证据和推荐，但是从长远来看我们不想维持这个描述，而且未来有关表型的结果可能改变现在的标准。声明 4 对于无器官累及的 AAV 患者诱导缓解，推荐使用糖皮质激素联合甲氨蝶呤或者吗替麦考酚酯。甲氨蝶呤 证据等级 1B；推荐级别 B；推荐力度 77%。 吗替麦考酚酯对 GPA、MPA 证据等级 1B；推荐级别 A；推荐力度 82%。 证据等级 1B；推荐级别 C；推荐力度 65%。 专家组特别强调

12、了在下面情况下不能使用甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯进行诱导缓解治疗。 累及脑膜的 眼眶后疾病 心脏受累 肠系膜受累 急性发作的多发性单神经炎 任何严重的肺出血 对那些病情不太严重和肾功能正常的缓解，甲氨蝶呤（20-25 mg/周，口服或注射）可以代替环磷酰胺作为一种选择。有多项试验使用甲氨蝶呤或者吗替麦考酚酯之一来作为诱导缓解的方案治疗 AAV。 口服甲氨蝶呤 20-25 mg/周并不比口服环磷酰胺治疗 6 个月的效果差，但是长期随访发现甲氨蝶呤在疾病的控制方面没有环玲酰胺有效，所以只有没有器官损害的患者考虑使用甲氨蝶呤。在没有肾脏功能受损的情况下包括以下例子。 鼻腔和鼻窦疾病无骨受累或软骨塌陷或嗅

13、觉障碍或耳聋。 皮肤受累不伴溃疡 肌炎（只有骨骼肌） 非空洞性肺结节/没有咯血症状的浸润性肺疾病。 当环磷酰胺或利妥昔单抗不可用或有禁忌症或患者选择。 涉及甲氨蝶呤的诱导试验比吗替麦考酚酯的大型和证据等级高。迄今为止，进行了两个吗替麦考酚酯治疗主要对象是 MPA 患者（76 人中有 75 人是 MPA）的随机对照试验。MPA 经常影响肾脏功能，在这种情况下就不建议使用甲氨蝶呤。这些试验不包括有肺出血或中枢神经系统受累的缓解，因此对于有危及生命的情况下不常规使用吗替麦考酚酯。 临床试验的有关细节以通过网上补充材料获得。 声明 5 对于危及器官和生命的 AAV 复发患者，推荐与治疗新发疾病一样，使

14、用糖皮质激素联合环磷酰胺或者利妥昔单抗。 利妥昔单抗 对 GPA、MPA 证据等级 1B；推荐级别 A；推荐力度 94%。 对 EGPA 证据等级 4；推荐级别 D；推荐力度 100%. 环磷酰胺 对 GPA、MPA 证据等级 1A；推荐级别 A；推荐力度 88%。 对 EGPA 证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 88%。 对于 AAV 诱导缓解治疗所发表的大多数试验并没有区分哪些是新发的或者复发的患者。由于这些原因对于新发或复发的患者，所得到的证据等级常来自于相同的试验。然后，一些试验也区分了了参加者是新发还是复发的患者并且随机化患者时根据这一因素进行了分层。 最大型的调查使用利妥昔单抗

15、对 AAV 患者进行诱导缓解治疗的随机对照试验（RAVE）根据患者是新发或是复发的进行分层：对于复发的患者，利妥昔单抗更容易在 6 个月和 12 个月这个时间点获得缓解，而不是 18 个月的随访。 环磷酰胺的累积剂量与毒性相关，对于累积剂量更高的情况下，长期口服给药剂量特别受到关注。因为这个原因专家组认为对于复发疾病的治疗利妥昔单抗比环磷酰胺的推荐力度强。 暂时的增加糖皮质激素的剂量来治疗不太严重的复发的 AAV 患者可以使大部分患者获得缓解但是在相对短期的时间内疾病再次复发也很常见。考虑到这些数据，不太严重的复发的 AAV 需要考虑其他的治疗方法，特别是复发频繁的患者。因此我们建议强化或修改

16、免疫抑制缓解的维持方案。数据的详细信息可在网上补充材料获得。 声明 6 对于新发和复发的 AAV 患者，一旦出现快速进展性肾小球肾炎，血肌酐水平 500 mmol/L (5.7 mg/dL) 时可考虑使用血浆置换。证据等级 1B；推荐级别 B；推荐力度 77%。 血浆置换也可以用于弥漫性肺泡出血。证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 88%。 血浆置换经常用于有严重肾损害或弥漫性肺泡出血的患者。至今所发表的最大型试验 MEPEX 补充了血浆置换也可用于那些血肌酐水平 500 mmol/L (5.7 mg/dL) 或需要透析患者。 长期的随访和对这个试验的分析也发表了。血浆置换在 3 个月内对预防终末期肾病或死亡表现出一定价值，但是长期随访并没有发现血浆置换组有统计学上的意义。一个前瞻性的 META 分析表明血浆置换可以降低终末期肾病或有肾血管炎的患者死亡的复合终点。 然后大多数的血浆置换试验并没有严格用于血肌酐水平 500 mm