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1、 肺癌的诊断和治疗原则 中日友好医院 崔慧娟一、概述 (一)定义及流行病学 原发性支气管肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤,是发病率和死亡率双第一的恶性肿瘤。 2012 年全球最常见癌症依次为肺癌 (180 万, 13%) 、乳腺癌( 170 万, 11.9% )和结肠直肠癌( 140 万, 9.7% )。 最主要致死癌症为肺癌( 160 万, 19.4% )、肝癌( 80 万, 9.1% )和胃癌( 70 万, 8.8% )。 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一 ,2012 年卫生统计年鉴显示, 2009 年肺癌的发病率和死亡率均占我国恶性肿瘤的第 1 位。 (二)病因 1 、吸烟 2 、空气污染
2、 3 、职业因素:吸入放射性物质,长期接触煤气、沥青、含有放射性的金属矿、微波辐射 4 、放射治疗 5 、其他:免疫功能低下 (三)病理 肺癌的大体分型: 1 、肿瘤发生部位 ( 1 )中央型:肿瘤发生在段以上支气管,亦即发生在支气管及段支气管。 ( 2 )周围型:肿瘤发生在段以下的支气管。 ( 3 )弥漫型:肿瘤发生在细支气管或肺泡,弥漫分布于两肺。 ( PPT4 ) 如图所示,从左往右,依次是三种类型肺癌的 CT 影像图。 2 、以肿瘤的肉眼形态分型 ( 1 )管内型:肿瘤限于较大的支气管腔内,呈息肉状或菜花状,向管腔内突起,也可沿管壁蔓延,呈管套状,多数无管壁外浸润。 ( 2 )管壁浸润
3、:肿瘤侵犯较大的支气管管壁,管壁粘膜皱襞消失,表面呈颗粒状或肉芽样,管壁增厚,管腔狭窄,并向管壁外组织浸润,肿块的切面仍可见支气管,管壁结构仍存在。 ( 3 )结节型:肿块呈圆形或类圆形,直径小于 5 ,与周围组织分界清楚时,肿块边缘常呈小分叶状。 ( 4 )块状型:肿块形状不规则,直径大于 5 ,边缘呈大分叶状,与周围肺组织分界不清。 ( 5 )弥漫浸润型:肿瘤不形成局限的肿块,而呈弥漫浸润,累及肺叶或肺段的大部分,与大叶性肺炎相似。 (四)组织发生 1 、支气管表面上皮的基底细胞可发生鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌或腺鳞癌。 2 、支气管表面上皮的神经内分泌细胞可发生神经内分泌癌小细胞肺癌。 3
4、 、肺泡 II 型上皮及细支气管 Clara 细胞可发生细支气管肺泡癌。 而 Yesner 等强调不论肺癌的组织类型有多少,都起源于上皮基底层小细胞,癌变后向不同方向分化的结果。并用以解释不同类型肺癌组织来源的同一性和细胞表型的多样性,以及随着时间的推移或治疗的影响而出现癌细胞类型转变的原因。 二、肺癌的分类 (一)肺癌的组织学类型 2004 年 WHO 肺癌组织学类型如下: 1 、鳞状细胞癌 ( 1 )鳞状细胞癌,乳头状亚型 ( 2 )鳞状细胞癌,透明细胞亚型 ( 3 )鳞状细胞癌,小细胞亚型 ( 4 )鳞状细胞癌,基底细胞亚型 2 、小细胞癌 ( 1 )复合性小细胞癌 3 、腺癌 ( 1
5、)腺癌,混合型 ( 2 )腺泡状腺癌 ( 3 )乳头状腺癌 ( 4 )细支气管肺泡癌 ( 5 )细支气管肺泡癌,非黏液性 ( 6 )细支气管肺泡癌,黏液性 ( 7 )细支气管肺泡癌,黏液及非黏液混合性或不能确定 ( 8 )伴黏液产生的实性腺癌 ( 9 )胎儿性腺癌 ( 10 )黏液性 ( 胶样 ) 腺癌 ( 11 )黏液性囊腺癌 ( 12 )印戒细胞癌 ( 13 )透明细胞腺癌 4 、大细胞癌 ( 1 )大细胞神经内分泌癌 ( 2 )复合性大细胞神经内分泌癌 ( 3 )基底细胞样癌 ( 4 )淋巴上皮样癌 ( 5 )透明细胞癌 ( 6 )大细胞癌伴有横纹肌样表型 5 、腺鳞癌 6 、肉瘤样癌
6、7 、多形性癌 8 、梭形细胞癌 9 、巨细胞癌 10 、癌肉瘤 11 、肺母细胞瘤 12 、类癌 ( 1 )典型类癌 ( 2 )不典型类癌 13 、唾液腺肿瘤 14 、黏液表皮样癌 15 、腺样囊性癌 16 、上皮肌上皮癌 (二)不同类型肺癌的生物性临床特点 ( PPT9 ) 如图所示,图为中央型肺癌 CT 影像图。鳞癌、小细胞癌中心型多见。 ( PPT10 ) 如图所示,图为周围型肺癌 CT 影像图。腺癌、大细胞癌多为周边型。 腺癌的一个特殊亚型细支气管肺泡癌,来源于 II 型肺泡上皮和 Clara 细胞,可表现于单个结节,多发结节,有时表现于肺炎进展的形式,从一叶迅速扩散到另一叶。 细支
7、气管肺泡癌常常与吸烟无关,而可能发生在既往有肺脏疾患的病人。 小细胞肺癌起源于支气管上皮和粘液腺的 Kulchitsky 细胞,癌细胞电镜下常见到神经内分泌颗粒,临床常伴有异位内分泌综合征。小细胞肺癌常常迅速扩散到纵膈以及重要器官,一般来说,相对非小细胞肺癌生存期较短,预后较差。 三、临床表现 (一)症状 1 、原发灶的症状 ( 1 )刺激性干咳。 ( 2 )痰中带血或血痰。 ( 3 )胸痛。 ( 4 )发热。 ( 5 )气促。 2 、转移相关症状 ( 1 )纵膈淋巴结转移,侵犯喉返神经出现声音嘶哑。 ( 2 )癌肿侵犯上腔静脉,出现面、颈部水肿等上腔静脉压迫综合征表现。 ( 3 )癌肿侵犯胸
8、膜引起胸膜腔积液,往往为血性;大量积液可以引起气促。 ( 4 )癌肿侵犯胸膜及胸壁,可以引起持续剧烈的胸痛。 ( 5 )上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织,如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等,产生剧烈胸痛,上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍,同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现(霍纳氏综合征) Pancoast 综合征(肺尖肿瘤综合征)。 ( 6 )近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。 ( 7 )持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应当考虑骨转移的可能。 ( 8 )右上腹痛、肝肿大、
9、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应当考虑肝转移的可能。 ( 9 )皮下转移时可在皮下触及结节。 ( 10 )血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。 (二)体征 1 、多数肺癌患者无明显相关阳性体征。 2 、患者出现原因不明,久治不愈的肺外征象,如杵状指(趾)、非游走性肺性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调、静脉炎等。 3 、临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、 Horner 征、 Pancoast 综合征等提示局部侵犯及转移的可能。 4 、临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处
10、转移的可能。 四、辅助检查 (一)常规检查 1 、胸部 X 线检查 2 、胸部 CT 检查 3 、 B 型超声检查 4 、 MRI 检查 5 、骨扫描检查 6 、 PET-CT 检查 (二)内窥镜检查 1 、纤维支气管镜检查 2 、经纤维支气管镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检术( TBNA )和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术( EBUS-TBNA ) 3 、纵隔镜检查 4 、胸腔镜检查 (三)其他检查技术 1 、痰细胞学检查 2 、经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术( TTNA ) 3 、胸腔穿刺术 4 、胸膜活检术 5 、浅表淋巴结活检术 (四)血液肿瘤标志物检查 1 、癌胚抗原( carc
11、inoembryonic antigen,CEA ):目前血清中 CEA 的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的监测,对腺癌更敏感。 2 、神经特异性烯醇化酶( neurone specific enolase , NSE ):是小细胞肺癌首选标志物,用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测。 3 、胃泌素前体 (ProGRP) , 对 SCLC 有较高的敏感性和特异性。比神经元特异性烯醇化酶更为特异、敏感。 4 、细胞角蛋白片段 19 ( cytokeratin fragment , CYFRA21-1 ):对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义。 5 、鳞状细胞癌抗原( squarmou
12、s cell carcinoma antigen , SCC ):对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值。 (五)肺癌驱动基因检测 驱动基因的发现是肺癌研究的里程碑 已发现肺癌驱动基因: EGFR 、 HER-2 、 BRAF 、 KRAS 、 P13K 、 AKT1 、 MEK1 、 NRAS 突变,以及 ALK 重组和 MET 扩增。 表皮生长因子( epidermal growth factor receptor EGFR )突变易瑞沙、特罗凯、凯美纳。 间变淋巴瘤激酶( anaplastic lymphoma kinase ALK )突变克唑替尼。 ( PPT21 ) 如图所示,图
13、标为 370 例中国肺腺癌和 140 例日本肺腺癌基因突变模式图。研究发现, EGFR 突变率是根本原因, EGFR 依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因。 五、诊断 肺癌的完整诊断包括:定性诊断和分期诊断。 根据国际肺癌研究协会( IASLC ) 2009 年第七版分期标准,肺癌的定性诊断与分期诊断如下: (一)定性诊断 1 、原发肿瘤( T )。 TX :原发肿瘤不能评估,或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。 T0 :没有原发肿瘤的证据。 Tis :原位癌。 T1 :肿瘤最大径 3cm ,周围被肺或脏层胸膜所包绕,支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管(即没有累及主支气管)
14、。 T1a :肿瘤最大径 2cm 。 T1b :肿瘤最大径 2cm 且 3cm 。 T2 :肿瘤大小或范围符合以下任何一项:肿瘤最大径 3cm; 但不超过 7cm ;累及主支气管,但距隆突 2cm ;累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。 T2a :肿瘤最大径 5cm ,且符合以下任何一点:肿瘤最大径 3cm ;累及主支气管,但距隆突 2cm ;累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。 T2b :肿瘤最大径 5cm 且 7cm 。 T3 :任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者:胸壁(包括肺上沟瘤)、膈肌、纵隔胸膜、心包;或肿瘤位于距隆突 2cm 以
15、内的主支气管,但尚未累及隆突;或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径 7cm ;与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。 T4 :任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者:纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突;或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。 2 、区域淋巴结( N )。 NX :区域淋巴结不能评估。 N0 :无区域淋巴结转移。 N1 :转移至同侧支气管旁淋巴结和(或)同侧肺门淋巴结,和肺内淋巴结,包括原发肿瘤直接侵犯。 N2 :转移至同侧纵隔和(或)隆突下淋巴结。 N3 :转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。 3 、远处转移( M )。 MX :远处转移不能评估。 M0 :无远处转移。 M1 :有远处转移。 M1a :胸膜播散(包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节);对侧肺叶的转移性结节。 M1b :胸腔外远处转移。 (二)分期诊