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1、华中科技大学 博士学位论文 固体自微乳化给药系统的研究 姓名：易涛 申请学位级别：博士 专业：生物化学与分子生物学 指导教师：杨祥良 20080501 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 I 摘摘 要要 自微乳化给药系统 （SMEDDS） 能够显著提高水难溶性药物的口服生物利用度， 是很有发展前途的载药系统，近年来得到越来越多的关注。但它一般是液体剂型， 封装在软胶囊或硬胶囊中，因而带来生产过程复杂、成本较高、制剂成分与胶囊壳 的相容性、长期储存中可能发生胶囊泄露以及剂型单一等缺点。为克服这些缺点， 并整合 SMEDDS 和固体制剂的双
2、重优点，固体自微乳化给药系统（S-SMEDDS）的 研究开始萌芽。 S-SMEDDS 的固体载体、制备方法、微观结构、释药机理和体内行为是需要研 究的重要问题，其中 S-SMEDDS 是否能保持液体 SMEDDS（L-SMEDDS）原有的 体内外优点是最关键的问题。围绕以上问题，本文以水溶性辅料为固体载体，采用 喷雾干燥法和离子凝胶化法制备了具有不同释药特征的 S-SMEDDS，完成的主要研 究工作有： （1） 首先研究水溶性辅料对 L-SMEDDS 的微观结构和载药能力的影响。 以尼莫地 平为模型药，制备和表征 L-SMEDDS；采用电导率法和体外分散试验来研究 右旋糖酐 40、麦芽糖糊精、
3、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮 K30 和羟丙甲基纤维 素（HPMC）等各种水溶性辅料的影响。结果表明这些水溶性辅料对 L-SMEDDS 的微观结构没有明显影响，却能显著增强 L-SMEDDS 的载药能 力，抑制体外分散时药物的沉淀，可以作为制备 S-SMEDDS 的固体载体。 （2） 速释 S-SMEDDS 的体内外研究。 选择多种水溶性辅料作为固体载体， 采用喷 雾干燥法制备尼莫地平速释 S-SMEDDS。通过透射电镜（TEM）、扫描电镜 （SEM）、差热扫描量热分析（DSC）、粉末 X-射线衍射分析（PXRD）和 体外溶出试验研究固体载体对 S-SMEDDS 外观、重分散性、药物的物理状 态等
4、性质的影响。其中以右旋糖酐 40 为载体的 S-SMEDDS，由分离良好 的球形颗粒组成，药物以无定形或分子分散状态存在，水重分散后形成粒 径小于 50nm 的微乳，体外溶出快速，显著高于市售片剂。兔口服生物利 用度研究结果显示，在禁食和进食两种条件下，以右旋糖酐 40 为载体的 S-SMEDDS 的 AUC012h分别是片剂的 2.5 倍和 2.6 倍， Cmax分别是片剂的 6.6 倍和 5.8 倍；但和 L-SMEDDS 比较，没有统计学上的显著性差异。以 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 II 上结果说明 S-SMEDDS 能
5、够保持 L-SMEDDS 的体内外优点。 （3） 在速释 S-SMEDDS 体内外研究的基础上，进一步研究缓释 S-SMEDDS。 以高粘度级别的 HPMC 为固体载体， 采用喷雾干燥法制备尼莫地平的自微 乳化缓释颗粒，并同法制备相应的非自微乳化缓释颗粒作为参比制剂。 TEM 结果显示缓释 S-SMEDDS 遇水重分散后能形成粒径小于 100nm 的微 乳；在 SEM、DSC 和 PXRD 分析结果基础上，提出缓释自微乳化 HPMC 颗粒和非自微乳化 HPMC 颗粒的微观结构假设， 推测两者的结构差异可能 会导致体外释药行为的改变。应用零级动力学模型、Hixson-Crowell 模型、 Hi
6、guchi模型和经验公式 power law对两类制剂的体外释药数据进行模型拟 合。 结果表明两者释药机制不同， 扩散机制在缓释 S-SMEDDS 的体外释药 行为中起到相对更加重要的作用。 这也验证了 HPMC 颗粒结构假设的合理 性。 （4） 为扩大 SMEDSS 的药物适用范围，对肠溶 S-SMEDDS 进行了初步研究。 以吲哚美辛为模型药，采用离子凝胶化法制备肠溶自微乳化胶珠。重分散 性试验结果表明肠溶自微乳化胶珠能在人工肠液中形成粒径小于 150nm 的微乳；SEM 结果显示胶珠为表面致密、内部疏松的球形；DSC 和 PXRD 分析结果表明药物在胶珠中为无定形状态。采用相似因子法和模
7、型拟合对 体外释药行为的处方影响因素和释药机理进行初步探讨，结果显示肠溶自 微乳化胶珠的体外释药行为主要受液体自微乳与海藻酸钠的质量比、海藻 酸钠浓度的影响，载体的溶蚀可能是主要的释药机制。 本文研究建立了具有不同释药特征的 S-SMEDDS，能够保持 L-SMEDDS 的体 内外优点， 既丰富了 SMEDDS 的固体剂型， 又扩大了药物适用范围， 为 S-SMEDDS 的研究发展提供了新思路、新方法。在本文对 S-SMEDSS 的固体载体、微观结构、 释药机理和体内行为的初步研究基础上， 有必要通过进一步研究固体载体的分子量、 粘度等性质的影响和 S-SMEDDSS 的体内吸收行为，建立新的
8、释药动力学模型和体 内外相关性，为指导 S-SMEDDS 的处方筛选和体内外评价提供基础。 关键词：关键词：自微乳化给药系统；固体自微乳化给药系统；水难溶性药物；喷雾干燥； 离子凝胶化；生物利用度；缓释；肠溶 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 III Abstract In recent years, increasing attention has been focused on self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS), which has shown a great
9、success in improving oral bioavailability of poorly soluble drugs and becomes a potential drug delivery system. Conventionally, SMEDDS is prepared as liquid dosage forms that can be encapsulated in hard or soft gelatin capsules, which has some shortcomings especially in the manufacturing process, le
10、ading to high production costs. Moreover, these dosage forms may be prone to leakage during shelf-life, and incompatibility problems with the shells of the soft gelatin are usual. In order to overcome the shortcomings of liquid formulations and to combine the advantages of SMEDDS with those of solid
11、 dosage forms, studies on solid self-microemulsifying drug delivery system (S-SMEDDS) have begun. Solid carriers, preparation method, microstructure, drug release mechanism and in vivo absorption are important aspects of S-SMEDDS. It is the key issue that whether S-SMEDDS could maintain the in vitro
12、 and in vivo characteristics of L-SMEDDS. In this dissertation, S-SMEDDS with various drug release patterns were prepared by spray-drying or ion gelation, using water soluble excipients as solid carriers. （1） L-SMEDDS was prepared and characterized using nimodipine as a model drug. The effects of va
13、rious water soluble carriers on internal microstructure and solubilization of L-SMEDDS were investigated by conductivity and in vitro dispersion. The results showed that water soluble carriers did not seem to have a remarkable effect on microstructure of L-SMEDDS. However, the water soluble carriers
14、 had increased solubilization of nimodipine in the self-microemulsifying system and decreased drug precipitation when dispersed in aqueous media. （2） S-SMEDDS of nimodipine were prepared by spray drying with water-soluble solid carriers. The effects of various water soluble carriers on the propertie
15、s of 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 IV S-SMEDDS were investigated by TEM, SEM, DSC, PXRD and in vitro dissolution. The results shown that solid carriers, especially the molecular weight of carrier, had an obvious influence on the surface morphologies of S-SMEDDS, reconstitution of mi
16、croemulsion and the physical state of nimodipine in S-SMEDDS. The S-SMEDDS with dextran 40 as solid carrier, consisted of well-separated spherical particles and could form microemulsion with droplet size less than 50nm followed by dilution in water. Nimodipine in the S-SMEDDS was in the amorphous or molecular dispersion state. The S-SMEDDS had a faster in vitro release rate than the conventional tablet. （3） A comparative bioavailability study was performed in rabbits with the solid SMEDDS, th
