创伤后免疫功能紊乱的调理措施

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1、创伤后免疫功能紊乱的调理措施 一般而言，机体创伤后免疫功能表现为，以抗感染的免疫防御功能减弱，包括吞噬细胞的趋化活性下降，吞噬杀菌功 能降低，抗原呈递功能减弱， IL-2合成和释放减少造成淋巴细胞活性受抑等，因而易于并发创 伤感染或脓毒症；同时，机体又表现出以 TNF， IL-6升高为代表的全身性炎症反应。当创伤程度 较轻时，上述变化并不明显，炎症反应往往局限于局部，抗感染的免疫防御 功能变化不大，甚至可能出现略有增强的现象。然而当机体受到严重创伤后，机体常 表现为典型的双向性功能紊乱，且创伤程度愈重表现愈为显著，由此而导致的创伤并发症也愈为严重。 脓毒症的免疫调理治疗曾经使人们对改善脓毒症的

2、预后寄 予极大希望。但鉴于对脓毒症发病机制中“过度炎症反应”及其促炎细胞因子的认识, 在实施长达10 年之久 , 耗资近10 亿美元, 多达 200 余项抗炎的临床和实验研究后 , 并没有在临床获得预期效果的原因 , 造成自20 世纪90 年代中期以后，免疫调理治疗 的研究陷入了低谷。在对这一“失败”反省的过程中 , 美国学者Bone 提出了著名的代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory respon- se syndrome, CARS) 假说1, 指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致 , 在两者交替制衡后 , 抗炎机制往往占优势,

3、并导致免疫抑制。按照该假说, 免疫调理治疗的任务是恢复促炎与抗炎机制的平衡 , 逻辑上通过上调促炎机制 , 或下调抗炎机制则有望逆转脓毒症的免疫抑制状态。 CARS 假说似乎能够解释抗炎治疗“失败”的原因, 并且在一定程度上得到了临床研究的支持。 1996 年 Volk 等2报告, CD+14单核细胞人类白细胞抗原DR (HLA- DR) 1水平能够可靠地鉴别脓毒症免疫抑制状态。以30% 的 HLA- DR/CD+14 作为阈值, 患者预后明显不同。此外 , 用免疫刺激剂 干扰素( IN F-) 治疗能够有效改善免疫状态 , 在 HLA-DR/CD+14被提升的同时 , 也观察到促炎细胞因子肿

4、瘤坏死因子(TN F ) 释放增加。显然, 这项研究是CARS 假说最有力的佐证。一 些研究也曾经对脓毒症患者进行了观察3 , 除了再次证明单核细胞HLA- DR/CD+14具有鉴别免疫麻痹和反映预后的可靠价值以外 , 还显示了另一种免疫刺激剂胸腺 5 肽可能对逆转免疫抑制有效。 但是, 在对免疫抑制机制进行探讨时, 一些研究获得的结果却发现与 CARS 假说、 Volk 的研究相悖3, 即在HLA-DR/CD+14 明显恢复和存活的患者 , 促炎细胞因子TN F-、白细胞介素6( IL- 6) 不但没有被调高 , 反而明显下降; 相反, 在HLA-DR/CD+14仅能有限恢复且死亡的病例却显

5、示促炎细胞因子持续上升, 而抗炎细胞因子( IL-10 、 IL-13) 在两组病例变化的差异均不显著。显然, 上述结果是 CARS 假说所不能解释的。 2001年德国学者Reinhart 发表了一项由欧洲 84个 ICU 参与、收集 944个脓毒症病例、使用抗 TNF-抗体 (afelimom ab) 的研究报告4。在该研究中仅以促炎细胞因子IL- 6 水平的高低 (1 000 pg/L 为阈值 ) , 便可以清晰地显示出预后的巨大差异(28 d 病死率为39.6% 比 55.8% ,P 0.001)。虽然没有证明afelimom ab 能有效降低高IL-6 患者的病死率, 但显示了较好的趋

6、势。 此外 , 2001年加拿大学者 Marshall 回顾和分析了既往60余项临床抗炎治疗研究5, 发现抗促炎细胞因子治疗实际 在总体上显示了虽然有限、但确具有统计学意义的积极结果。因此，笼统 地将抗炎治疗总结为“失败”看来是不2准确的。 脓毒症免疫抑制发生的机制究竟是什么 ?炎性细胞因子到底发挥了什么作用 ? 合理的免疫调理治疗方向究竟在哪里呢? 得益于基础研究的进步, 近年正在逐步阐明, 脓毒症免疫抑制是由于淋巴细胞 (包括 B 细胞和 T 细胞 , 特别是 CD4 细胞 ) 及树突状细胞凋亡加速的结果。大量的实验和临床研究均证实了免疫抑制状态的存在。 Meakins 等6 发现脓毒症和

7、创伤患者迟发超敏反应丧失 ,Pellegrini 等7 也发现创伤和烧伤会明显降低循环 T 淋巴细胞数目, 而且存活的T 淋巴细胞也处于无反应状态。 Weighardt 等8 报道大血管手术后脓毒症患者单核细胞炎性和抗炎性细胞因子的分泌均被明显抑制。 Heidecke 等9 证实腹膜炎患者 T淋巴细胞增殖和细胞因子分泌功能均受到明显抑制 ,而且其严重程度与死亡率密切相关。脓毒症中某些促炎细胞因子 , 如 TN F-、Fas 配体(FasL ) 、颗粒酶, 以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物 ,并且通过激活细胞浆内的一种被称作caspase 的蛋白实现( 图 1)。 因此, 脓毒

8、症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制1012。 更重要的是 ,研究发现抑制淋巴细胞异常凋亡可明显改善脓毒症的预后。 Chung等13 报道 Fasgld缺陷脓毒症模型鼠粘膜B 淋巴细胞凋亡减少且生存率提高, Hotchkiss 等14 ,15 发现使用凋亡抑制剂抑制淋巴细 胞凋亡可明显改善脓毒症预后 ,过表达凋亡抑制蛋白 Bcl-2 也可提高脓毒症的生存率。因此 ,脓毒症时淋巴细胞异常凋亡是导致机体出现免疫抑制状态的重要机制 ,同时也提示纠正淋巴细胞异常凋亡应成为我们治疗脓毒症新的着眼点。 在脓毒症导致特异性免疫抑制的同时 , 非特异性免疫系统却可能呈现高度活跃状3态。研究发现, 另外一些促

9、炎细胞因子，如IL- 1 、 IL- 6、粒细胞克隆刺激因子(G- CSF) 等可以延缓白细胞的凋亡1012。而白细胞恰恰是释放氧自由基、弹性蛋白酶、水解蛋白酶等有毒炎性介质 , 从而直接造成组织、细胞破坏和全身 剧烈炎症反应的主要免疫细胞。还有 , 细胞死亡的另外一个途径细胞膜的损害也能够触发全身炎症反应。由于包括氧自由基, 各种蛋白酶, 机械、化学、热力损伤 , 补体活化, 抗体反应等在内的致细胞膜损害物质能够被许多致病因素所触发 , 所以这种非特异性的炎症反应亢进是普遍存在的 ,尤其在脓毒症。 图 1 细胞凋亡发生机制示意图 可见，过度增加的促炎细胞因 子无论从哪个角度来说都是有害的 ,

10、 而且促炎细胞因子在绝大多数脓毒症时处于高水平 , 因此对脓毒症普遍地给予抗炎治疗应该被认为是恰当和必要的。那种将既往脓毒症抗炎治疗 “失败”的原因归咎于“加重了促炎与4抗炎机制失衡”或“消除了促 炎细胞因子的有益作用” , 而否定在免疫麻痹中采取抗炎治疗的看法 ,实际上更多地是属于推测, 迄今还没有充足的证据支持。 综上所述, 目前对脓毒症免疫状态的认识是: 病理损害打击下的机体反应将通过两条不同途径 , 同时造成特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进 (图 2)。这种状态可能也就是Bone 提出的所谓的混合型抗炎症反应综合征(m ixed antiinflammatory respons

11、e syndrome,MARS)。 图 2 病损打击后的免疫系统反应 从上述分析中可以看出，针对机体在严重创伤 后的免疫调理措施应包括抑制过度的全身性炎症反应和增强受抑的抗感染免疫防御功能两个方面。 1. 拮抗炎症因子的生物学活性。在上世纪 80 年代后期，人们已经认识到，严重创伤后IL-1 ， IL-6， TNF， IL-8 等细胞因子的大量合成和释放与创伤 患者的不良预后有显著的相关关系，其中血中IL-6 含量的显著升高常预示患者可能出现严重的感染或脓毒症，当 IL-6 持续处于高水平的状态下，患者难逃死亡的厄运。此外，血中高水平的 TNF不仅预示着患者易于并发感染的危险， 同时也是导致创

12、伤患者处于严重耗竭，并最终导致死亡的重要原因。 同时，血液中高水平的 IL-1，也是患者不良预后的判定5指标之一，而血中高水平的 IL-8 也常常预示患者可能会出现严重的肺功能损害。有鉴于此，在此时期人们针对血液中高浓度的细胞 因子制备了一系列免疫生物制剂，如TNF单克隆抗体， IL-6 单克隆抗体， IL-1 单克隆抗体， 以及针对IL-1 受体的拮抗剂 IL-1ra等。但在临床应用中，其效果并非如体外实验或动物实验那样理想16,17。一方面，生物制剂大多来源于异种动物，其产生的过敏性反应限制了其应用；另一方面，这些生物制剂本身就是作用较为强烈的致热源，此外，所需费用也较为昂贵，从而更加限制

13、了其在临床的应用。 2. 增强机体的免疫抵抗力。严重创伤后机体所表现出的抗感染免疫防御功能下降，是导致严重创伤后感染的主要原因，因此 ，如何增强受抑的免疫防御功能在 1980s研究形成了高潮。根据免疫功能受抑可能的几 种发生机制，产生了几个方面的免疫调理方法。 吞噬细胞的吞噬杀菌功能减低是严重创伤后表现最为明显的显现，因此，人们试图采用短小棒状杆菌，甚至卡介苗注射等方式，以图增强中性粒细胞或单核巨噬细胞的吞噬杀菌活性。 具有免疫活性的细胞因子合成和释放的减少是导致免疫 功能受损的重要原因之一，因此给予外源性的 IL-2 对创伤机体实施治疗也取得了一定效果。此外，由于胸腺5 肽能明显地促进淋巴细

14、胞的功能活性，同时 对炎症因子的合成和释放影响不大，因此在创伤免疫抑制的调理治疗中颇受重视。 在创伤免疫抑制的发生机制中，人们还注意到 ，过量产生的免疫抑制物质，特别是前列腺素 E2(PGE2)的大量合成和释放也是诱发严重创伤后免疫抑制的重要原因，为此，人们也试图利用 PGE2的合成抑制剂环氧化酶，以控制 PGE2的产生，同时对已产生的PGE2也采用单克隆抗体的方法进行中和， 在动物实验和临床应用中也收到了一定疗效。 在探讨创伤免疫抑制的发生机制中人们还发现，免疫抑制性细胞，如 CD8+ T 淋巴细胞，以及抑制性巨噬细胞数量明显增加 ，其抑制作用也相应增 强，因此试图利用小剂量的抗癌药物，如环

15、磷酰胺等，减低免疫抑制性细胞的数量，也取得了一定的效果。 此外，人们还发现，当采用大剂量的维生素 C 同样也具有增强免疫功能的作用，但其具体机制不详。 国外研究中，曾经报道利用消炎通阻断 PGE2的合成，结合大剂量的 IL-2 可使患者6创伤后的感染并发症罹患率明显降低，从而提 高创伤患者的救治成功率。但经过多中心的广泛临床使用，效果并未达到人们的期望 值。显然，对创伤后免疫功能抑制的发生机制认识上的欠缺，仍是今后需解决的问题。 经过上述研究的发展历程，人们逐 渐认识到，无论是过度炎症反应或是免疫功能低下，创伤后病原微生物的侵入在创伤后免疫 功能紊乱的发生发展中具有极为重要的作用，免疫功能低下

16、易于并发 感染，而感染的出现又是 SIRS快速进展成为MODS 的最主要原因，因此针对感染的免疫治疗逐渐受到人们的重视。在此原则下 , 应对具体药物作慎重选择 , 避免相互间对实现上述目标的干扰。虽然 Volk 等使用 IN F -作为免疫刺激剂获得成功, 但其治疗对象是器官移植术后经历免疫抑制剂治疗的病例, 具有一定的特殊性。而临床大多数脓毒症患者促炎 细胞因子和炎性介质水平通常远高于正常对照 , 所以一些研究者不主张使用本身就是促炎介质的药物作为免疫刺激剂。在抗炎药物选择方面, 由于糖皮质激素具有强大的诱导淋巴细胞凋亡的作用, 因此也不宜使用, 除非患者存在绝对或相对的肾上腺皮质功能 不全的证据。后者实际也是小剂量糖皮质激素被推荐用于脓毒性休克治疗的基础18。 当前, 1 胸腺肽可能是治疗脓毒症免疫抑制的 较理想的免疫刺激剂 , 其促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递 , 以及新近所发现的前胸腺肽-