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1、 药剂学 第 1 页第七章气雾剂、膜剂和涂膜剂第一节气雾剂一、概述（一）气雾剂的概念与特点气雾剂是指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制定量阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒的制剂。气雾剂由药物、附加剂、抛射剂、耐压容器和阀门系统组成，是一种典型的加压包装。主要用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒。气雾剂优点有：能使药物直接到达作用部位，分布均匀，奏效快；药物密闭于不透明的容器中，不易被污染、不与空气中的氧或水分接触，提高了稳定性；可避免胃肠道的破坏作用和肝脏的首过效应，提高生物利用度；使
2、用方便，无需饮水，一揿（吸）即可，老少咸宜，有助于提高病人的用药顺应性，尤其适用于OTC 药物；外用时由于不用接触患部，可以减少刺激性，并且随着抛射剂的迅速挥发还可伴有凉爽的感觉；药用气雾剂等装有定量阀门，给药剂量准确，通过控制喷出药物的物理形态（如粒度大小），可以获得不同的治疗效果。虽然气雾剂有上述许多优点，但也存在一些不足：气雾剂需要耐压容器、阀门系统以及特殊的生产设备，成本较高；气雾剂具有一定的压力，遇热和受撞击后可能发生爆炸；作为主要用途的吸入气雾剂，药物在肺部吸收，干扰因素较多，吸收不完全且变异性较大；由于含有抛射剂，具有一定的毒性，故不适宜心脏病患者作为吸入气雾剂使用；抛射剂因高度
3、挥发而有致冷效应，多次喷射于受伤的皮肤或其他创面，可引起不适或刺激。与气雾剂类似的剂型有喷雾剂和粉雾剂，但这两者均不含抛射剂，粉雾剂由患者主动吸入或借助适宜装置喷出，而喷雾剂是借助手动机械泵等将药物喷出。（二）气雾剂的分类1.按分散系统可分为三类溶液型气雾剂 指药物溶于抛射剂中或在潜溶剂的作用下与抛射剂混合而成的均相分散体（溶液），以细雾状雾滴喷出。混悬型气雾剂 指不溶于抛射剂的固体药物以微粒状态分散在抛射剂中形成的非均相分散体（混悬液），以雾粒状喷出。乳剂型气雾剂 指不溶于抛射剂的液体药物与抛射剂经乳化，形成的非均相分散体（O/W 或 W/O 型乳剂），以泡沫状喷出。2.按气雾剂的相组成可分
4、为两类二相气雾剂 在容器内存在着气体和液体两相，气相是抛射剂所产生的气体；液相为药物溶于抛射剂中所形成的溶液。三相气雾剂 在容器中存在着气体（抛射剂所产生的气体）、固体（固体药物不溶于抛射剂）和液体（抛射剂）三相或存在着气体、液体（液体药物不溶于抛射剂）和液体 （抛射剂）三相。二相气雾剂一般为溶液系统，三相气雾剂一般为混悬系统或乳剂系统。3.按医疗用途，可分为三类： 药剂学 第 2 页吸入用气雾剂 吸入气雾剂系指用时将内容物呈雾状喷出并吸入肺部的气雾剂。吸入气雾剂还可分为单剂量或多剂量包装。按处方组成可分为二相气雾剂和三相气雾剂。吸入气雾剂到达肺部，不仅能迅速起局部作用，而且可以迅速吸收并起全
5、身作用。目前我国生产的气雾剂大多为吸入气雾剂。皮肤与黏膜用气雾剂 皮肤用气雾剂主要起保护创面、清洁消毒、局部麻醉及止血等作用，应无刺激性；保护创面及消毒的气雾剂还要有良好的透气性；止血气雾剂要求能迅速形成耐磨的止血薄膜，同时薄膜不应影响皮肤水分的蒸发。阴道黏膜用气雾剂主要用于治疗微生物、寄生虫等引起的阴道炎症，一般要有持久稳定的泡沫，应无刺激性。皮肤与黏膜用气雾剂都是把药物直接喷在作用部位上，起局部治疗作用。空间消毒与杀虫用气雾剂 主要用于杀虫、驱蚊及室内空气消毒。喷出的粒子越细，其在空气中悬浮时间越长，为了达到微粒较细的要求，此类气雾剂常含抛射剂 70%以上，药物溶液只占 30%以下，且容器
6、内压力应为 3.54.5kg/cm 2。（三）质量要求气雾剂的一般质量要求：应无毒性、无刺激性；抛射剂为适宜的低沸点液体；气雾剂容器应能耐受所需的压力，每压一次，必须喷出均匀的细雾状的雾滴或雾粒，并释放出准确的剂量；泄漏和压力检查应符合规定，确保安全使用；烧伤、创伤、溃疡用气雾剂应无菌。二、吸入气雾剂中药物的吸收（一）呼吸系统的结构与吸收肺泡是人体进行气一血交换的场所，也是药物在肺部吸收的主要部位。其数目估计达 3 亿4 亿，总面积可达 100200m 2。肺泡囊壁由单层上皮细胞构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为 90m2，且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有 0
7、.51m，因此药物到达肺泡即可迅速吸收显效。由于肺部具有巨大的可供吸收的表面积和十分丰富的毛细血管，而且从肺泡表面到毛细血管的转运距离极短，因此药物在肺部的吸收是非常迅速的。在肺部吸收的药物可直接进入血液循环，故可避开肝脏的首过效应。（二）影响吸收的因素1.药物的性质 吸入气雾剂的药物必须能溶解于呼吸道分泌液和肺泡液中，并对呼吸道无刺激性。药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速度与药物分子量及脂溶性有关，小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，因而吸收快；分子量大的糖、酶、高分子化合物等则难以通过肺泡囊吸收。脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故油/水分配系数大的药物，吸收速度也快
8、。若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时，微粒会聚集增大，妨碍药物吸收。2.药物微粒的大小 气雾剂喷出的药物微粒大小不同，在呼吸道各部位沉积的位置也不同。吸入气雾剂的药物微粒大小应控制在 0.55m 范围内最适宜。中国药典2010 年版规定：吸入气雾剂的雾滴（粒）粒径大小应控制在 10m 以下，其中大多数应为 5m 以下。另外，吸入气雾剂的微粒沉积还与呼吸量及呼吸频率有关，通常粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比。三、气雾剂的组成气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统四部分组成。（一）抛射剂抛射剂是喷射的动力，有时兼有药物溶剂的作用。常用的抛射剂为适宜的低沸点液体，在常压
9、下沸点 药剂学 第 3 页低于室温，常温下蒸气压高于大气压。1.抛射剂应具备的条件为适宜的低沸点液体，常温下蒸气压应大于大气压；无毒性、无致敏性和刺激性；不与药物、附加剂发生反应；不易燃、不易爆；无色、无味、无臭；价格便宜，便于大规模生产。2.抛射剂的分类 常用抛射剂可分为三类：氟氯烷烃、碳氢化合物和压缩气体。氟氯烷烃 又称氟里昂，过去是气雾剂常用的抛射剂，常用的有 F11、F 12和 F114等，但氟氯烷烃类在血中达到一定浓度时可使心脏致敏，产生儿茶酚样的作用，尤其是在大气层不被分解，能破坏大气中的臭氧层，目前己禁止使用。碳氢化合物 易燃、易爆。不宜单独使用，常与氟氯烷烃类抛射剂合用。常用的
10、有丙烷、正丁烷和异丁烷。压缩气体 作抛射剂的应为惰性气体，常用的有二氧化碳、氮气等。氢氟氯烷烃类与氢氟烃类 对大气层中的臭氧层的破坏作用比氟氯烷烃小。以三氟一氟乙烷（HFA-134a）和七氟丙烷（HFA-227）应用较多，主要用于吸入型气雾剂。3.抛射剂的用量与蒸气压 抛射剂喷射能力的强弱直接受其用量和蒸气压的影响，一般而言，用量大，蒸气压高，喷射能力强，反之则弱。为了达到不同医疗用药目的，一般多采用混合抛射剂，并通过调整用量和蒸气压达到适宜的喷射能力。（二）药物与附加剂根据临床需要，药物无论是液体、半固体或是固体均可制成相应的二相（溶液型）或三相（混悬型与乳剂型）气雾剂。药物制成溶液型气雾剂
11、，可利用抛射剂作溶剂，必要时可加入适量乙醇、丙二醇或聚乙二醇等作潜溶剂，使药物和抛射剂混溶成均相溶液。固体药物制成混悬型气雾剂时，应先将药微粉化，为了使药物分散混悬于抛射剂中，常加入表面活性剂包括聚山梨酯类，特别是聚山梨酯-85 以及卵磷脂衍生物。局部用气雾剂可选用矿物油或肉豆蔻异丙酯作为分散剂。乳剂型气雾剂中的药物若不溶于水或在水中不稳定时，可将药物溶于甘油、丙二醇类溶剂中，加入抛射剂，还需加入适当的乳化剂，如司盘类和吐温类。若抛射剂为分散相时，可喷出较稳定的泡沫；若抛射剂为连续相时，则泡沫易破坏成液流。必要时，气雾剂中还可加入抗氧剂，以增加药物的稳定性；在加防腐剂时，应注意防腐剂本身的药理
12、作用。（三）耐压容器耐压容器是贮存药物、抛射剂和其他附加剂的部件。通常耐压容器有玻璃容器、塑料容器和金属容器。1.玻璃容器 玻璃容器化学性质稳定、耐腐蚀、抗泄露；为缓冲外界的撞击通常在玻璃容器外搪有塑料防护层，确保安全。2.塑料容器 由聚丁烯苯二甲酸树脂和乙缩醛共聚树脂等制成，质地轻而耐压，抗撞击性和耐腐蚀性较好，但通透性较高，增塑剂等添加剂可能会影响药物的稳定性，加之成本偏高，目前尚未普遍使用。3.金属容器 常用的有铝、不锈钢等容器，耐压性强，但对药液不稳定，需内涂聚乙烯或环氧树脂等， 药剂学 第 4 页成本较高，不如玻璃容器应用广泛。（四）阀门系统阀门系统的主要功能是密封和提供药液喷射的通
13、道，对于定量阀门系统还要准确控制药液喷射的剂量。阀门材料有塑料、橡胶、铝和不锈钢等。非定量吸入气雾剂的阀门系统由封帽、阀门杆、推动钮、橡胶封圈、弹簧、浸入管组成。定量吸入气雾剂的阀门系统与非定量吸入气雾剂的阀门系统的构造相仿，所不同的是多了一个定量室，用以保证每次能喷出一定量的药液。四、气雾剂的制备（一）处方设计气雾剂的处方通常由药物、抛射剂和附加剂（如潜溶剂、抗氧剂、乳化剂、表面活性剂、防腐剂等）组成。1.溶液型气雾剂 在抛射剂及潜溶剂中能溶解的药物可制成此类气雾剂。溶液型气雾剂是应用最多的一种气雾剂。抛射剂的种类和用量直接影响雾化粒子的大小。抛射剂在处方中约占 20%65%，用量大、压力高
14、，喷出的雾粒小，反之雾粒则大。通常发挥全身治疗作用者雾粒大小以 0.51m 为宜；起局部作用者以 310m 为宜；皮肤用者粒子可大些。若在溶液中加入潜溶剂，会使雾粒加大。2.混悬型气雾剂 在抛射剂及潜溶剂中均不溶解的固体药物可制成此类气雾剂。混悬型气雾剂处方的设计必须注意提高分散系统的稳定性，其要求如下：药物先经微粉化，粒度最好控制在 15m 以下，一般不超过 10m；水分含量控制极低，应在 0.03%以下；选用的抛射剂对药物的溶解度应越小越好，以免在贮存过程中药物结晶变粗；调节抛射剂与混悬药物粒子的密度，尽量使两者相等。可采取不同抛射剂混用，也可加入与药物无相互作用的物质混合，以调节密度；填
15、加适量的助悬剂。3.乳剂型气雾剂 在抛射剂及潜溶剂中均不溶解的液体药物可制成此类气雾剂。这类气雾剂在容器内为乳剂，一般抛射剂为内相，药液为外相。气雾剂阀门打开后，乳剂喷出，抛射剂立即气化，使喷出物呈泡沫状。该类气雾剂中乳化剂的选择很重要，恰当的乳化剂能使内容物在振摇后完全乳化成很细的乳滴，并能保持几分钟内不分离，使抛射剂与药物同时喷出。另外，乳剂型气雾剂常加入甘油作泡沫稳定剂，使产生的泡沫持久。（二）制备方法气雾剂应在避菌环境下配制，各种用具、容器等须用适宜方法清洁和消毒，整个制备过程应防止微生物的污染。气雾剂的工艺流程是：容器与阀门系统的处理和装配药物的配制和分装充填抛射剂质量检查成品。1.容器、阀门系统的处理与装配2.药物的配制和分装按处方组成及气雾剂的类型，配成所需的分散系统。溶液型气雾剂应制成澄明药液；混悬型气雾剂应将药物微粉化并保持干燥状态；乳剂型气雾剂应制成稳定的乳剂。将上述配好的药物分散系统，定量分装在已准备好的容器内，安装阀门，轧紧封帽。3.抛射剂的填充抛射剂的填充方法有压灌法和冷灌法。（1）压灌法：将配好的药液在室温下灌入容器内，安装阀门并轧紧。先抽去容器内的空气，然后通过压力灌装机将定量抛射剂压入容器。本法设备简单，可在常温下操作，抛射剂损失较少，目前我国多用此法生产。（2）冷灌法：将抛射剂冷冻后直接装入盛有药液的容器中，然后立即装上阀门并轧紧
