苯丙酮尿症的诊断

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1、,苯丙酮尿症的诊断、鉴别诊断和治疗 Phenylketonuria,概念,血浆苯丙氨酸(Phe)浓度高于120mol/L (2mg/dl)统称为HPA，最常见的疾病有苯丙酮尿症，较少见的有四氢生物蝶呤缺乏症 PKU发病率：我国为1/11 000 遗传病：常染色体隐性遗传性疾病 病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷 危害：严重的智能发育障碍 可治疾病：早诊断，早治疗,我国PKU新生儿筛查,年份 筛查数 病人 发病率 1996 224848 17 1:13226 1997 445824 35 1:12738 1998 578489 54 1:10713 1999 864796 97 1:8915 111298

2、0 94 1:11840 2001 1520750 142 1:10710,苯丙酮尿症的历史(1),1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸 1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高 1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不能,苯丙酮尿症的历史(2),1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功 1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查 1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏 1983年美国Woo克隆了

3、PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。,苯丙氨酸代谢途径,苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸 BH4 对羟苯丙酮酸 多巴 甲状腺素 苯丙酮酸 苯乙酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 对羟苯乙酸 正羟苯乙酸 对羟苯乳酸 去甲肾上腺素 尿黑酸 肾上腺素,遗传方式,常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶基因位于第12 号染色体长臂2区2-4 带 患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率25,临床分类,经典型PKU 中度高苯丙氨酸血症(血Phe3601200umol/L) 轻度高苯丙氨酸血症(血Phe120360umol/L) 四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症,典型的PKU的临床特点,毛发、皮

4、肤颜色浅淡 尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能发育落后 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉,临床类型,经典型PKU 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的0-4% 具有经典型PKU的临床表现 尿FeCl3、DNPH试验强阳性 血Phe浓度1200umol/l(20mg/dl),四氢生物蝶呤(BH4)缺乏,四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基 BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU. 常染色体隐性遗传 BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊 预后比PKU差，需特殊治疗,BH4缺乏临床表现,生后可出现吸吮力低下，吞咽困难 约4-5月出现抬头困难、软弱无力, 躯干肌张力低下，四肢肌张力

5、增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉 小头畸形及智能发育障碍,PKU的实验室诊断,血苯丙氨酸测定 尿三氯化铁（FeCl3）试验 5ml尿液加入0.5ml的FeCl3试剂， 尿呈绿色为阳性； 2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验 1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂， 尿液呈黄色,荧光反应为阳性 尿蝶呤谱分析,脑电图 约80病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。 智力测定 评估智能发育程度。,串联质谱分析 PKU，男，15天，Phe: 651mol/L,治疗,治疗原则 第一种可通过饮食控制治疗的遗传病 低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好， 发病后治疗者

6、可能减轻癜痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善 Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至240mol/L,凡血phe浓度360umol/L(6mg/dl)者均应治疗 婴儿停止母乳或牛乳喂养，给予低苯丙氨酸奶方 1岁以上幼儿、儿童可用无苯丙氨酸奶方治疗 每日按每公斤体重热卡、蛋白质需要量计算奶粉摄入量。 一般服用奶方后第4天起，phe下降，一周可降至正常,过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡 每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同 低苯丙氨酸奶方 治疗至少到10岁以上 家长的合作是成功的关键因素之一 避免母源性PKU：成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制

7、直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿,治疗方法,一经诊断，停止哺乳 给予低苯丙氨酸奶方治疗(国产、进口)，控制血苯丙氨酸浓度 待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量 添加天然饮食，首选母乳， 进食后2小时采血 每次添加天然饮食或更换食谱后3天， 复查血苯丙氨酸,低苯丙氨酸奶方: 酪蛋白为原料，经酸水解，活性碳吸附去除大部分Phe。 供1岁以下婴儿服用。 无苯丙氨酸奶方： 将各种必须氨基酸（除苯丙氨酸）组合而成。 供1岁以上幼儿、儿童使用。,国产低(无)苯丙氨酸奶方 (华夏2号)100克干粉成份表,-成份 低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方 - 蛋白质 蛋白水解去PHE 各种氨基酸组合 15.0克 15.

8、0克 脂肪 8.0克 8.0克 碳水化合物 68.0克 68.0克 维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸, 叶酸, 胆酸,泛酸. 常量元素 钾,钠,钙,镁,磷,氯; 微量元素 铁,锌,铜,锰,碘 苯丙氨酸 100毫克 无 -,不同年龄血苯丙氨酸理想控制范围,年龄 血苯丙氨酸浓度mg/dl 0 3岁 2 4 3 9岁 3 6 9 12岁 3 8 12- 16岁 310 16岁 315,产前诊断,在西方发达国家，文化背景和社会保障制度，高危家庭一般不进行产前诊断 发展中国家，治疗奶粉价格昂贵，高危家庭一般会主动提出进行产前诊断 国内近400例高危家系实施了产前诊断，取得了良

9、好的社会效益,苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后 诊断、鉴别诊断 其它病因 经典型PKU BH4缺乏 遗传咨询 家系DNA分析, 寻找基因突变, 联锁分析（微卫星） 怀孕, 绒毛膜或羊水细胞DNA分析 结果分析与咨询,防病于未然 古人云：圣人不治已病治未病 西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。,新生儿筛查 对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。,四氢生物蝶呤缺乏症,概念,四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基 BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶

10、性PKU. 常染色体隐性遗传 BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊 预后比PKU差，需特殊治疗,常见的BH4缺乏的酶,6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS) 二氢蝶呤还原酶(DHPR) GTP环化水解酶(GTPch) BH4缺乏早期，除了血phe增高外，无任何临床表现，给予低phe奶方治疗后，血phe虽很快下降，但出现进行性的神经系统损害症状。 BH4缺乏的治疗方法与经典型PKU不同。,四氢生物蝶呤合成代谢图 三磷酸鸟苷（GTP） GTPch P35 新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤 (N) PTPS - + 6-丙酮酰四氢蝶呤 SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 四氢生物蝶呤(BH4) DHPR PAH T

11、H TPH PCD 二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴5-羟色氨酸 生物蝶呤(B) 多巴胺 5-羟色胺,BH4缺乏症临床表现,生后可出现吸吮力低下，吞咽困难 约4-5月出现抬头困难、软弱无力, 躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉 小头畸形及智能发育障碍,BH4缺乏症实验室检测方法,高效液相层析仪（HPLC）尿蝶呤谱分析 PTPS缺乏:尿新蝶呤(N)明显增加，生物蝶呤(B)明显降低,N/B增高，B%往往10% DHPR缺乏: 新蝶呤可正常，生物蝶呤明显增加，N/B降低，B%增高或正常，可进一步作DHPR活性测定,尿蝶呤

12、分析步骤,新鲜尿液10ml+ 加抗坏血酸200mg 离心过滤后取上清液500ul 加入40%TCA 50ul,10mg MnO2 静止10分钟，离心过滤 另测肌酐浓度，0.1N HCL稀释至2-3mg/dl 分别注射标准品及待测样本20ul入HPLC,经检测器分析，得出各蝶呤谱峰面积 与标准品蝶呤峰面积对照，计算出各蝶呤的含量,特异酶的测定,干血滤纸片测定红细胞内DHPR活性，正常为2-5mu/mgHb。 采用红细胞或皮肤成纤维细胞作PTPS活性测定 肝活检或被刺激过的单核细胞作GTPch活性测定。,BH4负荷试验,血Phe 10mg/dl直接作BH4负荷试验;血Phe 10mg%,Phe负荷

13、试验+ BH4负荷试验 给予BH4药物（20mg/Kg）口服 服前，服后2小时，4小时，6小时，8小时、24小时分别取血测定phe,BH4负荷试验结果判断,PTPS缺乏者，给BH4（20mg/kg）后24小时血phe明显下降,尿蝶呤B%上升 对DHPR缺乏者，给BH4 (20mg/kg)后8小时，血phe明显下降。 经典型PKU者血phe下降不明显,上海市儿科医学研究所结果,1981年至2003年治疗900余例PKU和HPA患儿 50例经新生儿筛查PKU患者有5例诊断BH4缺乏，占10 共诊断BH4缺乏症50例，都是PTPS缺乏症,BH4D治疗方案,降低血Phe浓度 BH4片15mg.Kg-1

14、.d-1 改善神经系统症状 L-DOPA 5-15mg.Kg-1.d-1 Carbidopa 1-4 mg.Kg-1.d-1 5-HTP 5-10mg.Kg-1.d-1 监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状,袁x 男,新生儿筛查诊断PKU，饮食治疗 生后6月全身软弱，肌张力低下，嗜睡 头后仰，四肢伸直样发作 尿蝶呤筛查诊断为PTPSD 6个月起DOPA,5-HTP治疗，2岁加BH4片 现5岁，已治疗4年半，生长发育正常，IQ 80-90分,赵x 男 生后10月诊断为高苯丙氨酸血症，未治疗 6岁因全身软弱，不会站、不会说话复诊 尿蝶呤筛查诊断为PTPSD（经典型） 6岁起DOPA,5-HTP治疗，7岁加BH4片 现7岁多，行走自如，会说2-3个字,杜XX 男 新生儿筛查诊断PKU，饮食治疗 生后2月全身软弱，反应差、肌张力低下 尿蝶呤筛查诊断为PTPSD 2个月起BH4、DOPA、5-HTP联合治疗 4个月时抬头正常， 现6个月，能坐，活泼,病例3 朱xx 男,新生儿筛查诊断为PKU 3个月尿蝶呤筛查诊断部分型PTPSD 无任何神经系统症状 仅低Phe奶方治疗 末次随访小学三年级，学习成绩 8090分,BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU BH4合成代谢途径中常见酶缺乏： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PT