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1、慢性收缩性心力衰竭治疗进展,北京协和医院 朱文玲,初始心肌损伤,心肌梗死 血液动力负荷过重 炎症,继发性介导因素,去甲肾上腺素、血管紧张素 机械应激、内皮素 炎症性细胞因子、氧化应激,心肌重构,心肌细胞肥大 胚胎基因表型 心肌细胞凋亡 细胞外基质变化,疾病进展,症状 并发症 死亡,1750,1800,1850,1900,1950,2000,Digitalis (William Withering, 1785),Discovery of diuretics inodilators,1987 ACE inhibitors,1998 Beta-blockers,1999 Aldosterone an
2、tagonists,2003 Angiotensin receptor (AT-1) antagonists,Approaches with Prognostic impact,Approaches with symptomatic impact only,Myocardial injury,Activation of ANS, RAAS endothelin, AVP inflammatory cytokines oxidative stress,Cardiac function,Blockers of ACE aldo, b adren, AT1, ETA, TNF-a, receptor
3、s,remodeling hypertrophy apoptosis,Acute (adaptive),心衰治疗决策的演变 90年代2001 -修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变： 从短期的、血液动力学/ 药理学措施转变为 长期的、修复性策略、目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质,心力衰竭是由于任何原因的 初始心肌损伤 （心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症） 引起心肌结构和功能的变化 最后导致心室射血/充盈功能低下,阶段A （ Stage A） 心衰的高危人群( at high risk for HF) 目
4、前尚无心脏的结构或功能性异常 也无任何心衰的症状和/或体症 如: 高血压病、冠心病、糖尿病、 肥胖、代谢综合症 是前心衰 ( pre-HF ) 阶段 心衰是可以预防的 控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性 分别降低约 50%56% 有多重危险因素者，可考虑应用 ACE抑制剂（IIa类A）,阶段B （Stage B） 前临床心衰阶段 (Pre-clinical HF) 患者已发展成器质性、结构性心脏病 但从无心衰的的症状和/或体症 例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下； 无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者 ACE抑制剂（ARB）、-受体阻滞剂 也可应用于射血功能低下的患者， 不论有、无心肌梗
5、死史 Patients have the most to lose - Cardiac remodeling : is a progressive, self-perpetuating process, 患者有基础的结构性心脏病 以往或目前有心衰的症状和/或体症； 如呼吸困难、无力、液体潴留 常规联合应用用利尿剂、ACE抑制剂、-阻滞剂 改善症状加用洋地黄,阶段C （ Stage C ）,阶段D （ Stage D ） 即难治性心衰需特殊干预者 患者有进行性结构性心脏病 虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状 以及需要特殊干预的患者 所有 Stage A、B、C 的措施， 可应用以下手段：心室辅
6、助装置；心脏移植； 间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状 如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性, 可应用超滤法或血液透析,BNP,BNP100pg/ml诊断心衰(大多数心衰呼吸困难的患者BNP在400pg/ml以上) BNP100pg/ml 不支持心衰 BNP100-400pg/ml考虑其他原因(如肺栓塞，COPD，心衰代偿期等) 心肌梗死、ACS、慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、房颤时也会升高。.,NT-proBNP,NT-proBNP是BNP激素原分裂后没有活性的N-末端片段，与BNP相比，其半衰期更长，更稳定，其浓度可反映短暂时间内新的合成而不是贮存的BNP释放，因此更能反映BNP通路的
7、激活。 血浆NT-proBNP水平与年龄、性别和体重有关，老龄和女性升高，肥胖者降低，肾功能不全时升高，,NT-proBNP,50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度450pg/ml诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93和95。 50岁以上的人心衰诊断值为900pg/ml的敏感性和特异性分别为91和80。 NT-proBNP300pg/ml为正常，可排除心衰，其阴性预测值为99。 心衰治疗后NT-proBNP200pg/ml提示预后良好。 肾功能不全，GFR60ml/m时NT-proBNP1200pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为85和88。,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值
8、-是否存在心力衰竭,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值 -心力衰竭与慢性阻塞性肺病的鉴别,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值 -心力衰竭严重程度,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值 -是否急症住院治疗,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值 -BNP与PCWP的关系,CHF的治疗进展,神经内分泌阻滞剂,延缓、阻止、逆转心室重构,ACEI -blocker 细胞因子阻滞剂,降低CHF死亡率、延长生存时间 + 改善临床症状,本建议重点,慢性收缩性心力衰竭的治疗,（不包括急性心力衰竭、舒张性心力衰竭、心力衰竭的外科手术或辅助装置）, 去除或缓解基本病因 原发性瓣膜病 手术修补或置
9、换 瓣膜 缺血性心肌病伴心 绞痛、左室功能低下、 冠状动脉血管 有存活心肌 重建术 甲状腺功能亢进 对因治疗,心力衰竭一般治疗（一）,心力衰竭一般治疗（二）, 去除诱发因素 控制感染 治疗心律失常 房颤并快速心室律 纠正贫血、电解质紊乱 是否并发肺梗死,心力衰竭一般治疗（三）, 改善生活方式 饮食宜低脂、低盐 每日称体重以早期发现液体潴留 动态运动（如步行） 避免作用力的等长运动,心力衰竭一般治疗（四）, 不推荐应用营养制剂或激素治疗 注意避免应用的药物 非甾体类抗炎药（消炎痛） 类抗心律失常药 大多数钙拮抗剂,心力衰竭的药物治疗,肯定为标准治疗的药物 ACE 利尿剂 -受体阻滞剂 洋地黄制剂
10、,ACE抑制剂, 是第一类药物证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的基石Cornerstone ( E. Braunwald M. Bristow 1991,2000 ) 是从阶段AD 每一阶段都推荐应用的药物,ACE 抑制剂,How does Losartan Lower Blood Pressure? Blockade of Angiotensin II - AT1 Receptors,Adapted from Kim et al Pharmacological Reviews 2000;52:1134,Angiotensinogen,Angiotensin I,Angiotensin II
11、,ACE inhibitor,ACE,ARB,Signaling cascades,Gene expression,Cardiac diseases Vascular diseases Renal diseases,AT1,AT2,Renin,?,Bradykinin,Inactive fragments,Alternative pathways,All of the well known Effects of Angiotensin II,ACEI,ACEI,大量证据表明ACEI对心衰益处明显, 迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验 （包括8308例心力衰竭患者） 所有39
12、项试验均证实，在利尿剂基础上加用ACEI， 均能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效， 使死亡的危险性平均下降24(95%可信限1333%) 亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心肌重构， 防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者 这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位,慢性收缩性心力衰竭治疗建议Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 1,39项试验的荟萃分析结果 显示了ACEI对心衰的显著益处,ACEI组降低24 P0.001,ACEI降低35 P 0.001,因心力衰竭 住院或死亡,总死亡率,JAMA, M
13、ay 10, 1995; 273(18): 1450-6,ACE是心力衰竭治疗的 基石和首选药物,作用机制, 抑制RAS 作用于激肽酶,循环,组织,肾素抑制剂,所有受体阻滞剂,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,血管紧张素原,ACE 抑制剂,血管紧张素 I,肝脏,组织,循环,局部,非肾素通路 - t-PA - 组织蛋白酶 G - Tonin,非ACE通路 - 胃促胰酶 - CAGE - 组织蛋白酶 G,肾素血管紧张素系统 转换通路,血管紧张素受体,ACE- I对血管紧张素II和缓激肽的作用,ACE-I,血管紧张素转换酶,缓激肽,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,AT1 & AT2
14、,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管收缩,无活性缓激肽,NO,咳嗽 肾性水肿 肾功能不全 高血压,血管舒张,抗生长 抗增殖,临床试验结果, 39个应用ACE试验 8308例心力衰竭，1361例死亡 LVEF45% 死亡危险性下降24%（95%可信限13%33%） 亚组分析：延缓心室重塑、防止心室扩大 ACE是心力衰竭治疗的基石和首选药物,CONSENSUS* NYHA IV 级,SOLVD 治疗 NYHA II-III 级,ACEI对CHF患者的保护作用,安慰剂 (n=126),依那普利 (n=127),*危险率下降 40% (p=0.003). 危险率下降 16% (p=0.0036). C
15、ONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.,依那普利 (n=1285),安慰剂 (n=1284),病死率 (%),月,CONSENSUS 与 SOLVD,ACEI降低心肌梗死死亡率研究,早期治疗 CONSENSUS II GISSI 3 ISIS 4 Chinese-Cap,高风险患者、长期治疗 SAVE (EF 40%) AIRE (临床心力衰竭) SMILE (前壁心肌梗死、未溶栓) TRACE (室壁运动评分,EF 35%),10万例的临床试验证实了ACE-I心肌梗死患者的益处,SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析,年,安慰剂,Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581,OR: 0.74 (0.660.83),ACE-I: 702/2995 (23.4%),安慰剂: 866/2971 (29.1%),ACEI可以使高危心梗的总死亡率降低26%,总死亡率,适应证, 所有左心室收缩功能不全（
