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1、河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师( 或指导小组) 的指导下，由本人独立完成。 本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所 有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表 与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试 验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。 否则，承担相应的法律责任。 研究生躲移况聊签章嘲城 日 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了 文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究 成果，指导教师对此进行了审
2、定。本论文由本人独立撰写，文责自负。 研究生签名： 移辑铈签部关 乙夕17 年J 凋，怕 中文摘要1 英文摘要3 研究论文反溶剂沉淀法制备微粉化间尼索地平 前言6 日U 舌O 材料与方法8 结果1 4 附图1 7 附表2 3 讨论一2 5 参考文献2 6 综述提高难溶性药物生物利用度及微粉化制剂研究状况2 8 致谢3 7 个人简历3 8 弋 中文摘要 反溶剂沉淀法制备微粉化间尼索地平 摘要 间尼索地平为尼索地平的同分异构体，系河北医科大学药学院合成的 一种新的二氢吡啶类钙拮抗剂新分子实体药物，其光稳定性和药理作用均 优于尼索地平。根据N o y e s m i t n e y 方程，药物的溶出
3、速度与药物的表面 积成正比关系，将药物微粉化可以增大药物的溶出速率，进而增加药物的 吸收和生物利用度。本实验即根据间尼索地平的溶解特性，以乙醇为溶剂， 水为反溶剂，采用反溶剂沉淀法对间尼索地平微粉化进行研究。形成沉淀， 再经冷冻干燥制备微粉化间尼索地平。 目的：制备微粉化的间尼索地平，以提高其溶出速率和溶解度。 方法：( 1 ) 制备过程：采用反溶剂沉淀法。将一定量的间尼索地平 溶于无水乙醇溶液中，搅拌使其溶解，得到一定浓度的间尼索地平乙醇溶 液，以水为反溶剂，将间尼索地平的乙醇溶液加入到搅拌着的水中，再经 冷冻干燥即得微粉化的间尼索地平。( 2 ) 实验条件优化：以微粒粒径为优 化指标，系统
4、考察了乙醇的加入方法、搅拌速度、间尼索地平的浓度、反 应温度、乙醇和作为反溶剂的水的体积比及搅拌时间的影响，并利用粒度 分布仪，X 射线衍射( ) ( 】) 法，差热分析( D S C ) 法，红外光谱分析( I R ) 法，狈0 定溶出速率和溶解度等分析方法对产品的特性进行了表征。( 3 ) 比 较间尼索地平原药和微粉在大鼠体内的药代动力学特征：分别精密称取间 尼索地平原药及微粉约l O O m g ，加入O 5 的羧甲基纤维素钠2 0 n 儿，制得 5 m g m L 0 的间尼索地平药液。取S D 大鼠1 0 只，随机分为两组，分别给 予原药和微粉的混悬液，按大鼠体重以5 0m g k
5、g 以单剂量灌胃，分别于1 5 ， 3 0 ，4 5 ，6 0 ，7 5 ，9 0 ，1 2 0 ，1 8 0 ，2 4 0 ，3 3 0 ，4 2 0 ，5 4 0 ，6 6 0 m i n 时于眼 球后静脉丛取血，置于肝素化离心塑料管中，混匀，8 0 0 0 r 吼i n q 离心1 0 m i n ， 取上清液血浆，经乙腈沉蛋白后，采用L C M S M S 方法测定血药浓度。 所得血药浓度时间数据采用3 P 9 7 药代动力学处理软件进行自动拟合。 结果：( 1 ) 经实验比较，反溶剂沉淀法制备微粉化间尼索地平的最 优条件是：将间尼索地平的乙醇溶液快速加入到作为反溶剂的水中；乙醇 溶液
6、的浓度为O 2 m o l L ；搅拌速度为1 0 0 0r ，m i n ；反应温度2 5 ；搅拌时 中文摘要 间为2 m i n ；乙醇溶液与水的体积比为1 ：1 0 。( 2 ) 反溶剂沉淀法可以制备 得到平均粒径约为1 “m 的间尼索地平，与原料药相比，其晶型发生了改 变；在水中微粉化产品1 2 0 m i n 溶出达5 2 。o o ，而原料药2 0 1 0 ；在O 1 十二烷基硫酸钠中微粉化产品1 2 0 m i n 溶出达31 9 0 ，而原料药2 3 7 5 。 微粉化产品的溶解度提高了1 5 倍。( 3 ) 药动学所得参数经对数转换后进 行t 检验结果表明，间尼索地平原药和微
7、粉的C m a x 和T m 觚有显著性差异 ( p O 0 5 11 三一 T a b l e2T h ee 虢c to fs t i m n gs p e e do nt h ep a n i c l es i z e ( n 2 3 ) 搅拌速度( 印m ) 一 垩塑鲨堡! 些! 呈笪 二- = _ _ - 。一 5 0 0 l 8 0 0 3 O 0 5 1 0 0 0 一 Q ：2 _ _ _ _ - - _ - - _ _ 一一 T 出l e3T h ee f f e c to ft h ec o n c e n t r a t i o no fm n i s o l d i p
8、i n eo n t h ep a r t i c l es i z e ( n = 3 ) 药物浓度( m o l L ) 垩塑鲨堡! 巴! 里篁 I _ - _ - 一一一 O 0 5 2 6 g ：三孑品 o 0 5 O 2 O 9 9 O 3 ! ：! j ! 一 _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ - _ 一一 T a b l e4T h ee 毹c to fs t i r r i n gt i m eo nm ep 矾i c l es i Z e ( n 2 3 ) 一：一 搅拌时间( m i n !塑垫堡! 坚! 里笪 1 l 三o ? 9 o 0 5 1 一。一。
9、3 3 i 一j!一 T a b l e5T h ee c t 。f t h ea d d i n gm e t h 。d 。f e t h a n 。l 。nt h ep 砒i c l es i z e ( n = 3 ) 快速力入 O 9 9 O 0 5 堡堡堕L 一 T 如l e7D i s s o l u b i l i 哆o fc r u d ea n d m i c r o n i z e dm - n i s o l d i p i n e i nw a t e ra n d 0 0 5 S D S 溶解度 O 3 2 0 O 1 7 2 4 1 4 2 7 7 1 竺兰! 竺竺
10、 一 研究论文 讨论 实验系统考察了溶液质量浓度、搅拌速度、溶剂与反溶剂的体积比和 体系温度等对实验产品的影响规律，其目的是优化各操作参数进而确定制 备微细间尼索地平的最佳反应条件。 l 根据间尼索地平的溶解特性，温度对其溶解度的影响不大，实验结果给 予支持，所以温度对反溶剂沉淀法制备微粉化间尼索地平的影响不大。 2 提高乙醇溶液中间尼索地平的浓度有利于产物的析出，从而有利于快速 达到过饱和度，过饱和度是沉淀析出的推动力，其大小直接影响微粒的大 小和结晶生长的速度。在较高的过饱和度条件下，成核速度大于晶体生长 的速度，有利于小颗粒的形成，但浓度过大，颗粒间的团聚现象增加而产 生大颗粒。所以乙醇
11、溶液的药物浓度O 2 m o l L 是最佳浓度。 3 搅拌时间过短，溶液不能得到充分混合，导致局部药物浓度过大，从而 使微粒粒径分布不均匀；搅拌时间过长，结晶长大的时间延长，从而使微 粒粒径增大。所以，若要得到粒径更小，分布范围更窄的微粒，需要控制 一个合适的搅拌时间，2 m i n 即最佳的搅拌时间。 4 若将含药的乙醇溶液快速加入到水中，则形成的结晶数量瞬间增多，以 分子形式存在的间尼索地平在较多的晶核上聚集，形成粒径较小的颗粒； 而若将含药的乙醇溶液缓慢滴加到水中，则瞬间形成的晶核较少，间尼索 地平分子在较少的晶核上长大，得到粒径较大的颗粒；因此应采用快速加 入的方法。 5 间尼索地平
12、见光易分解，操作过程中要注意避光 6 在最优实验条件下制备得到的间尼索地平微粉的平均粒径约为 O 9 6 2 崛，溶解度和溶出速度较原料药均有所提高提高，经，D S C ， I R 分析结果表明，此方法制备的间尼索地平微粉，晶型发生了改变。 7 影响晶型转变的因素包括：热，湿，水分，溶剂等外界条件；喷雾干燥， 加热灭菌，冷冻干燥等工艺过程。本实验导致晶型改变的原因可能是微粉 化过程傻罨了乙醇，受冷垮工，爨；! 理： 8 本实验制备得到的间尼索地平微粉的平均粒径分布图为双峰分布，分布 较宽，其制备的工艺条件有待迸一步改进。 研究论文 参考文献 1 王海英，王巧，袁志芳等R P 阳) L C 法研
13、究2 中晶型在大鼠体内的组织 分布特征药物分析杂志，2 0 0 7 ，2 7 ( 3 ) 2 平其能纳米药物与纳米载药系统 J 中国新药杂志2 0 0 2 ，1 1 ( 1 ) ：4 2 3M u l l e rRH ，J a c o bC K a y s e rO N n a n os u s p e n s i o n sa sp a n i c u l a td r u g f o r m u l a t i o n si nt h e r a p y ：r a t i o n a l ef o rd e V e l o p m e n ta n dw h a tw ec a ne x p e c t f o rt 1 1 e 如t u r e J 】A d VD m gd e l iR e V ，2 0 01 ，4 7 ( 1 ) ：3 19 4M a r a z b a l l S ，J u d i
