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1、药物控释芯片,背景 药物控释芯片 渗透压驱动微型药物释放系统 植入式智能药物释放系统,背景,药物控释指控制化合物释放的时间或释放率。传统药物控释系统的研究多集中于使用经过化学修饰的特殊高分子材料实现药物控释效果 。微机电系统 (microelectromechanical systems, MEMS)技术的进步 ,使具有不同功能的微型元器件和显微机电元件能够规模化生产。将MEMS同药物传递系统 ( drug delivery system, DDS)结合 ,有助于改善现有多种药物的临床治疗效果 ,并在新药研发中扮演重要作用。MEMS用于药物控释系统主要包括药物控释芯片、渗透压驱动微型药物释放系
2、统、植入式智能药物释放系统、遥控透皮给药系统、微型泵、纳米微粒包和系统、微型注射针管阵列给药系统、微型药物输液给药装置、体腔内微型监测器械、高温微型阀、用于微液流标记的三维微阵列管道系统、皮下微型针刀等。,药物控释芯片,英国Nature杂志于1999年公开发表 J. T. San2 tiniJr. ,等的的研究工作 。该芯片不包含任何可移动部件 ,药物释放通过对覆盖于贮药池和阴极上的阳极膜施加电压实现。最初发表的芯片尺寸为 17mm 17mm,厚度 310m,芯片上分布有 34个贮药池。视具体用途而定 ,分布在该芯片上的贮药池可超过 1000个。该装置使用硅片经微电子加工技术顺序加工而成 ,包
3、括紫外光刻法、化学蒸汽沉积法 (CVD )、电子束蒸发法和活性离子蚀刻法。装置内包括若干个矩形椎体状的贮药池 ,这些贮药池横穿过硅片 ,上下两端为一大一小的矩形开口 ,体积为 25nl,小矩形开口处 (面积为 50m 50m)用 0. 3m厚的黄金薄膜阳极封闭。,薄膜材料选用易于沉积、易于成型、低反应性以及在全 pH值范围内的多种溶液中不发生自然腐蚀的生物兼容性材料。在微量氯离子 的存在条件下 ,选用材料应有利于形成可溶性氯化物的电位区。满足这些条件的生物兼容性材料包括金、钛-镍夹层材料等。使用钛-镍夹层材料可以更快地形成电位区,由于不受环境溶液的影响,可靠性更高。在电位区保持阳极电位可使金在
4、电解区域形成可逆性溶解。由于电位相当低,不足以引起腐蚀; 而阳极区域的电势可导致气体逸出和钝化的氧化金或其他氧化物形成使腐蚀减缓或停止。其他金属,如铜或钛等,在以上条件下会发生自发溶解,或不能形成相关电位所需的可溶性物质。,电极表面的一些部分使用粘性无孔涂层将电极材料和环境中的电解质隔离,以防有害腐蚀发生。选用SiO2作为模式保护涂层材料,原因在于其物理性质可以通过不同的处理方法而发生相应改变。在350中等温度条件下,使用等离子体加强的化学蒸汽沉积法,可获得密度和粘性理想的SiO2膜,有效避免金膜上过多的空隙形成。贮药池中化学物质的注入可采用精度达0. 2 nl的与计算机控制的对准装置偶联的喷
5、墨印刷法或精度为nl级的微注射泵。 选用荧光素钠和45 Ca2 + (存在于CaCl2中)作为模式化学物质。辅料为相对分子量为200的聚乙二醇。注入聚乙二醇和模式化合物后,水份很快蒸发。随后使用薄的粘性塑料块覆盖贮药池并用金膜封装。厚度为0. 3m的金膜可以承受20. 67kPa的压强。计算显示,阳极金膜上由毛细作用形成的压强仅为该值的1 /3。,该装置单种化合物的脉冲控释释放通过对贮药池加入磷酸缓冲盐溶液 ,使其获得 + 0. 14V的电压 (以甘汞参比电极为对照 )。使用荧光素钠作为模型化合物 ,在电势形成 12m in后 , 使用荧光分光光度仪即可探测到贮药池开始释药。同时使用荧光素钠和
6、 45 Ca2 + 作为模型化合物 ,向贮药池加入盐溶液 ,在不加入盐酸缓冲液的情况下 ,在形成 + 0. 14V电压条件下 ,可以实现荧光素钠和 45 Ca2 +的脉冲释放 ,表明单个芯片装置能分别释放多种化合物。该装置可以完成多种复杂的药物释放 ,以同步或顺序的方式 ,实现固态、液态、凝胶状物质的脉冲、连续释放或脉冲 -连续 释放交替释放 ,具有低能耗、尺寸小、反应敏捷等优点。,由于所有的化学物质均由芯片上的贮药池释放 ,该装置具备开发成自动化装置的潜力。将微型电池、多路电路和内存等集成进芯片内 ,将其置放于小型探头顶部 ,可埋植或吞服 ,通过与微液流组件、生物传感器交联,开发成芯片实验室
7、( labora2 tory -on -a -chip ) ;或整合进标准电子组件( SEP)中,开发成为埋植用(数字化)芯片药库( pharmacy -on -a -chip)或智能药片( smart tablets)。该装置适用领域尚包括医学诊断、分析化学、化学检测、生产过程监控、组合化学以及微生物学等 。,应用： 开发的可埋植芯片已进入长期动物试验阶段。可埋植芯片加上电源 ,体积与轿车开门遥控器相仿 ,可以在门诊局部麻醉下 ,埋植到腹部的脂肪和肌肉之间 ,可维持一年或更多的时间。释放的药物包括大分子药物和小分子药物。释放速率可以在埋植前事先设定或在埋植后由临床医生使用无线编程仪器调节。该
8、装置最终可成为对体内病变作出自动监测和反应的智能体系的组件 ,与体内其它仪器通过无线通讯方式互动于对充血性心力衰竭和糖尿病的治疗。用于糖尿病治疗时,可将其视为人工胰脏或内分泌系统起博器。位于加利福尼亚州的M inimed公司已有监测糖尿病人血糖水平的可埋植装置进入临床研究,但尚不具备释放大分子药物(如胰岛素 )的功能。2000年 , Langer研究小组在兔子眼内完成埋植芯片释药 ,该过程对周围组织不产生刺激作用 ;用大鼠进行的试验表明 ,该装置可以实现精确释药 。Micro CH IPS计划于 2006年开始控释芯片植入人体实验 。,渗透压驱动微型药物释放系统,Yu -Chuan Su等报道
9、根据渗透原理制作的全塑料元件构造的微型药物传递系统 ,该系统勿需电源驱动 。水动力微型药物释放系统由两个主要部分构成 :位于底部的渗透微激励器和位于顶部的聚二甲基硅氧烷 ( PDMS)封装 ,结构中包括一个贮药池、一条药物传递微型通道、以及一个药物传递端口 。,微型渗透压药物传递系统制造过程： 将厚度为 100m的带负电荷的光致抗蚀剂(MicroChem SU -8100在清洁的硅片衬底上成模子 (图 4 a),用于复制微液流元件。在成型的SU -8模顶部滴一小滴 SU -8,形成图 4b所示的圆穹形贮药池。由于 SU -8材料粘度较高 ,底部直径达到 1mm时 ,圆穹的高度可达 1mm;实际
10、高度也可以通过改变温度调节。将成型的 SU -8模子放在紫外光下固化后 ,放置于真空干燥器内 2h,当中放入滴有数滴十三氟 -1, 1, 2, 2-四氢辛基 -1-三氯硅烷的管状瓶对其表面进行硅烷化处理 。制成的供 PDSM成模的 SU -8模子扫描电镜图片见图 5a。将 10: 1 PDMS预聚合物和固化剂 (Dow Corning Sylgard 184)充分搅拌后在真空中脱气。,将预聚合物和固化剂混合物注入模子 , 75下固化 2h。 PDMS充分固化后 ,将一根针插入形成传递端口。完全固化后 ,将 PDMS倒模从模子上取下、取去制作传递端口留下的针 。由于 PDMS膜可以被蒸汽渗透 ,
11、需在其表面加层防渗薄膜 ,以防止贮药池中的液体扩散或挥发至外部环境中。由于PDMS自身表面能较低 ,不能与用作防渗薄膜的 Du2 PontMylarM45材料紧密结合 ,需在结合前对 PDMS和 Mylar材料表面用等离子氧处理。为保证渗透压微激励器有较高的响应率 ,保证药物传递系统达到相应的传递率 ,渗透压微激励器采用非对称的半透膜结构 ,底层为厚的多孔材料 ,上边为薄的致密材料。非对称膜将致密材料膜的高选择性、加厚膜较高的刚性、多孔材料膜和薄膜的高渗透性融为一体 ,从而保证了微激励器有较高的响应率。,图为制成的药物控释芯片横截面扫描电镜照片。该微型药物传递系统的最大特点在于全塑料元件、无需
12、电源驱动和所有制造过程均在室温下完成。进一步的改进包括增加贮药池携药量、增加 PDMS基质使用空间、药物封装前 PDMS基质的吸水饱和以及通过改变半透膜的面积、厚度和渗透性实现多个药物传递速率的调节。在开发成为可供埋植的药物传递系统之前 ,微型药物传递系统的生物兼容性、耐用性、可靠性和与药物之间的反应性将成为重点考虑的问题。,植入式智能药物释放系统,Madou等报道一种带有普通肌肉功能的植入式智能药物释放系统。该释放系统体积与一根普通的火柴棍相仿 ,中部有一个或多个贮药池 (图 7)。该装置的释药机制和上述微型药物传递芯片大相径庭。该装置外覆有大量由水凝胶与聚合物构成的、可收缩的微型环 。每个
13、环的作用都与生物学上的肌肉相仿 ,受电流刺激时发生收缩、在电压消除时放松 (图 7a)。这些人工括约肌的可控性超过前述 Langer模型中的金电极。 Madou的设计将水凝胶与生物传感器、基因工程蛋白质与药物的靶分子结合起来考虑。安装了葡萄糖生物传感器的该装置可用于糖尿病人 ,当足量的葡萄糖分子和生物传感器结合时 ,传感器发生变形 ,激活电流使人工括约肌收缩 ,同时打开充满胰岛素的贮药腔。当葡萄糖水平降至一定程度后 ,该系统自动关闭。任何埋植物均会面临的身体自然防御机制对外源物质的对抗。解决的方法在于将仪器的表面设计成与细胞和组织表面类似 ,使得免疫系统不发生发应。类似的解决方法已经在人工心脏
14、瓣膜和其它装置中得到成功应用。,除了来自于生物学方面的挑战外 ,药物传递芯片的开发还面临来自于技术层面和法律层面的障碍 ,这些障碍的克服难度更大。装置复杂程度的增加往往以牺牲可靠性为代价。前述 Langer和 chuan Su的开发思路在于弃繁从简 ,通过减少可移动部件的使用最大程度地降低装置发生故障的风险。 Madou则采取相反的路径 ,侧重于备份系统 ,该备份系统包括一个用于消除贮药腔阻塞的“清淤 ”泵和在人工肌肉失效时产生作用的安全阀。对于不同的研发者 ,共同面临的最大挑战则在于如何避免智能埋植装置误开和释放致命剂量的药物。,药物传递芯片技术还面临来自其它药物传递系统的挑战。治疗糖尿病和其它疾病的吸入式药物的开发正方兴未艾。日本 Tohoku大学 Kazushi Ishiyama研究组已经开发成功大头针头大小、磁控的可旋转刀头 ,该装置有望在继续减小尺度后 ,透过血管系统释放药物或清除癌变组织 ; Stangel等报道用于测量青光眼患者眼压的微型传感器 ; Schwartz等报道用于治疗眼底病的微型激励器 。微制造技术也用于制造内含血管网络的聚合物骨架 。,总结： MEMS技术在药物传递领域的应用充满了前景。可以预期 ,随芯片技术的发展 ,现在通行的定时、定量的给药方式和耗时的服药后检测方式将逐渐步入末途。,The end,
