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1、第二章 药物工艺路线的设计和选择,The design and choice of the drug manufacture route,2,（一）工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。,第一节 概述,3,（二）工艺路线设计与选择的研究对象 即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验
2、中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。,4,专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。,5,理想的药物工艺路线,化学合成途径简易； 原辅材料种类少、易得； 中间体
3、纯度高，易分离、易保存； 易于控制反应条件；安全无毒 设备条件要求不苛刻； 无（高温、高压、高真空、超低温） 三废少，易处理 操作简便，易达到药用标准； 收率佳、成本低。,6,（一）合成路线设计的基本策略 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。,第二节 药物合成工艺路线的设计 一、合成路线设计的相关概念,7,与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。 由原料而定的合成策略：在由天然
4、产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线 。 由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略,8,（二）逆合成分析方法 逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。该方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。 切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成
5、所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。,9,合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例：,10,（三）逆合成方法的基本过程 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。 化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能
6、团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。,11,合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。 重复上述过程，直至得到可购得的原料。,12,克霉唑的合成工艺路线设计：,13,克霉唑中间体的其它合成路线：,14,在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能
7、团的保护与去保护等； 若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。 合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法； 在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。,15,二、药物结构的剖析 药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。,16,2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法
8、； 4）功能基的引入、变换、消除，反应中心的活化与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。,17,第三节 路线设计的主要方法,一、追溯求源法（倒推法） 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模拟类推法,18,一.追溯求源法,逆向合成设计 逆合成分析法: 合成树，合成子 切断 策略,19,切断,(1) 烯 (9)胺 (2) 炔 (10)烷 (3)卤代烃 (11)杂环 (4) 醇 (5) 醚 (6) 醛 (7) 酮 (8) 酸,20,(1) 烯,21,(2) 炔,(3)卤代烃,22,(4) 醇,(5) 醚,23,(6) 醛,(7) 酮,24,(8) 酸,25,(9)胺,26,(10)烷,
9、(11)杂环,28,策略,碳-杂键 C-N C-O 易折键 C-S 支链多处 稠环化合物的稠合处 变换或添加官能团后再切断 多取代芳香化合物,易折键,29,碳-杂键 支链处,30,稠环化合物的稠合处切断,31,变换或添加官能团后再切断,33,策略,碳-杂键 C-N C-O 易折键 C-S 支链多处 稠环化合物的稠合处 变换或添加官能团后再切断 多取代芳香化合物,易折键,34,多取代芳香化合物 1.定位规则 2.易除去官能团占位：-SO3H,-NO,-NO2,抗霉菌药益康唑,37,抗霉菌药益康唑合成路线：,38,路线设计的主要方法,一、追溯求源法（倒推法） 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模
10、拟类推法,39,二.类型反应法,有机化学反应与有机合成方法 一.基本骨架:C-C键的形成 1.碳链增长 2.缩短碳链 3.构成环架 二. 功能基（官能团）的运用 三. 立体化学,40,(一) 碳骨架的形成,1.通过羰基的亲核加成实现 (1)与金属化合物的加成:,41,(2) (3) (4),42,(5) 酯缩合,43,2.酰化和烃基化,（1) 活泼亚甲基的酰化和烃基化,44,（2）Friedel-Crafts 反应,45,3.共轭加成：,46,4.双烯加成：,Y= 吸电子基,47,5.伯卤烃的亲核取代,48,（二）功能基的运用,1.功能基的引入： （1) 碳卤键的形成,49,50,(2) C-
11、O键的形成 （3）C-S键的形成 （4）C-N键的形成,51,2. 功能基的消除 3. 功能基的转换 4. 功能基的保护,功能基的运用,52,克霉唑 (Clotrimazode)的合成,三苯甲咪唑，外用,53,54,Grignard试剂需严格的无水操作， 原辅材料和溶剂质量要求严格， 溶剂乙醚易燃、易爆, 控制卤代烃的加料速度。,55,线路2,氯气逸出，带来环境污染和设备腐蚀等问题。,56,路线3,原辅材料易得， 反应条件温和， 各步产率较高， 成本也较低。,57,布洛芬合成路线,5类27条 异丁基苯（7） 异丁基苯乙酮（异丁基苯丙酮） （11） 异丁基苯丙酮（3） 对溴代异丁基苯（4） 异丁
12、基苯甲醛 异丁基甲苯,58,59,路线设计的主要方法,一、追溯求源法（倒推法） 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模拟类推法,60,三. 分子对称法,简化反应 减少原料 缩短路线,61,抗麻风病药克风敏,62,63,肌肉松弛药肌安松,3，4二苯已烷双对三甲基季铵二碘,抗肿瘤药姜黄素,65,66,四.模拟类推法,联想 杜鹃素-二氢黄酮 黄连素巴马汀 环丙沙星诺氟沙星 类比 相关反应的了解,模拟类似化合物的合成方法也称文献归纳法。,67,C,H,C,H,3,O,C,O,O,H,C,H,C,H,3,C,H,C,H,3,C,H,3,C,O,O,H,C,H,3,O,C,H,C,H,3,C,O,O,H,
13、C,H,C,H,3,C,O,O,O,2,-,Ca,2,H,2,O,布洛芬,酮基布洛芬,奈普生,苯氧布洛芬钙,苯丙酸类抗炎药,共同化学结构特点：2位芳香基取代丙酸,黄连素（Berberine)的合成路线设计,具有二苯并a,g喹啉母核 含有异喹啉环的特点。,69,1969年Muller等发表了巴马汀的合成法,70,祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。,71,72,药物工艺路线的设计,有机合成设计相关要素 一.基本骨架 1.碳链增长 2.缩短碳链 3.构成环架 二. 功能基（官能团）的运用 三. 立体化学 合成路线设计 一.方法 二.结构剖析 三.切断及策略,73,（1）不对称合成 （ 2）拆分 1）播种结晶法。 2）形成非对称异构体结晶拆分法 3）微生物或酶作用下的不对称分解法 4）色谱分离法,
