第二章立体化学

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1、,China Pharmaceutical University,第二章 立体化学原理,Principles of Stereochemistry,China Pharmaceutical University,引 言 ( Introduction ),All objects have mirror images.,from muscle tissue, = +13.5,from milk o,China Pharmaceutical University,乳酸的镜像关系,OH,CH3,H HO 2C,OH,CH3,H CO 2H,Enantiomers mirror images mirro

2、r plane,(R)(-) lactic acid = -13.5,(S)(+) lactic acid o,China Pharmaceutical University,一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢 速率及毒性等常存在显著的差异。,立体化学的发展追溯到19世纪： 1846年， Pasteur提出偏振光的旋转是由非对称性引 起的。非对称性造成了旋转偏振光的能力。 1874年，J.H.vant Hoff, J.A.Le Bel分别提出碳的四 面体模型是分子非对称性和旋光的起因。认为物质 的光学活性现象是分子非对称性的象征。 标志着立体化学的诞生 手性和手性药物,阿替洛尔,普

3、萘洛尔,美托洛尔,均以外消旋体给药,受体拮抗剂,（一）只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体则没有显著的药理作用.,一般用于窦性心动过速及早搏等，也可用于高血压、 心绞痛及青光眼,（二）对映体活性不同，但具有取长补短的作用,茚达立酮,（三）两个异构体具有相反的作用,利尿药依托唑啉右旋体具有利尿作用，左旋体具有抗利尿作用,China Pharmaceutical University,HN,N,N,（四）对映体中的两个 化合物有等同的药理活性. O,COOH,OMe 加替沙星,Me,F,.,1/2 H2O,China Pharmaceutical University,(R)(+)

4、Thalidomide,(S)(-) Thalidomide,N,O,H,O O H N,O a sedative and hypnotic,N,O a teratogen,O,H,O O H N,沙利度胺 （反应停）,R体镇静，S体致畸,China Pharmaceutical University,手性药物的锁匙理论：一把钥匙开一把锁！,China Pharmaceutical University,手性药物政策,美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定：,对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。,目前，我国的SFDA对于申请新的外消旋药物，要求,对两个对映体都必须提供

5、详细的生理活性和毒理数 据，而不得作为相同物质对待。,China Pharmaceutical University,手性药物结构确证 原料药结构确证指导原则 提供相应图谱和（或）数据，以证明测试样品是单 一光活体或立体异构体混和物，以及混合物的组成情 况和比例。 不管是单一光活体或立体异构体混合物，均应测定 比旋度。 单一光活体应确证其绝对构型，首选方法是单晶X- 射线衍射（SXRD）。也可选用其它合适方法，如旋 光光谱（ORD），圆二色谱（CD）以及化学方法。 已知的起始原料构型和化学合成方法的立体选择性也 可以作为证据。,China Pharmaceutical University,手

6、性药物结构确证,原料药结构确证指导原则,外消旋体或立体异构混合物。当分子中有多个手性,中心（手性轴、手性平面）时，也应确证各组分构型 （或相对构型），并测定各立体异构体的比例。 如已有实验证据或文献报告显示不同立体异构在药,效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用，混 合物中各组分的构型确证和比例测定应严格要求和提 供充分的图谱、数据。,手性药物带来的市场效益及增长的需求,2000年 1997年 1990年,手性药物销售1320亿美元， 手性药物销售910亿美元， 手性药物销售180亿美元.,其中，2002年全球500种畅销药物中手性药物有289 种，占59。,China Pharmaceu

7、tical University,学习立体化学原理的目的：,了解立体结构对分子化学性质、反应性的 影响，了解产物分子和反应物分子在立体结 构上的关系，使化学反应按照特定的立体途 径进行，实现不对称合成（手性合成）。,China Pharmaceutical University,第一节 立体化学有关概念,Some Concepts of Stereochemistry,China Pharmaceutical University,一、对称性与分子结构,1、分子的对称因素,1）旋转轴对称因素 （Cn)对称转轴,对称轴（以Cn表示）-,绕该轴转360度/n, n=2,3,4,重复出现 原化合物，

8、则相应地称之,为n重对称轴。如：二重 对称轴C2,H,H,H,Cl,Cl,H,C2,C C,H CH3,CH3 H,Cl,Cl,Cl,Cl,C2,C4,China Pharmaceutical University,2）平面对称因素() 对称面（以表示）相对于某一平面对称，被 平面分割的两部分是实物和镜象的关系. 如 内消旋酒石酸有一个对称面（垂直于碳链中心）,COOH,H H COOH,HO HO,COOH,H OH H COOH,HO H HO,Cl,H,CH3,CH3,2-氯丙烷,C,C,CH3 H,F,F,Cl,Cl,C,H,H,Cl,Cl,对称面,对称面 H CH3, 3）、中心对称

9、因素(i) 对称中心（以i表示）围绕某一中心四面对 称, 分子中所有原子或基团都通过一个中心而对称.,COOH,H,H CH3,CH3,H,. H COOH,4）更迭旋转轴对称因素（Sn） 围绕某 轴旋转360度/n, n=2,3,4,，然后对垂直于 该轴的平面作反射，若与原化合物相同，相应 地称之为n重交替对称轴。,HOOC,OH H,H HO,.,COOH S2,H,CH3,H COOH,COOH,H,CH3 H,180,CH3,H,COOH H,H,COOH,H CH3,H,CH3,H COOH,COOH,H,CH3 H,潜在的不对称因素：,C,C C,C,C C,A,B,A,B,A,B

10、,B,A,A A B B,A A B B,O O B O O,O,O,Cl,Cl,实物和镜像不能重合，分子为手性分子。,China Pharmaceutical University, 二、手性分子结构及构型标记,手性(英文名为Chirality，源自希腊文Cheir， 手或 handedness) 是用来表达化合物分子结构不 对称性的术语。,手套与左右手的相互关系,手性是由物体的三维取向所引起的, 如果一个 物体不能与其镜像重合，该物体具有手性; 该 物体与其镜像，彼此是互为对映的，相互称为 对映体。,乳酸的两个对映体的镜像关系,COOH,CH3,H,HO,COOH,CH3,H,OH,H,H

11、O,COOH COOH,CH3 CH3,H,OH,China Pharmaceutical University,手性中心通过三个条件之一而形成：,（1）、化合物带有不对称碳原子（不对称碳原子的 存在对于光学活性既非必要条件也非充分条件） （2）、化合物带有其它四价共价键联的不对称原 子，四个价键指向四面体的四个角，且四个基团不相 同，它们是：Si, Ge, Mn, Cu, Bi, Zn 形成四 面体配位。,（3）、化合物带有三价的不对称原子,原子带有角锥键，与三个不同的基团相连，未共享电 子对类似于第四基团倒伞效应。,上发生。 C,1、手性的类型 1）、手性中心 多数不对称性是在三面体碳转化

12、为四面体碳(即由sp2 杂化态转变为sp3杂化态)时形成。 该转化可在羰基、烯胺、亚胺和烯烃的官能团位点, N, P,O, S,sp3,CH3 Ph,China Pharmaceutical University,例如: a）手性氮化合物,N,CH3,Ph,N,Me,O,N,Me Cl,O H,N O,N,N,China Pharmaceutical University,O,F,F,H N,N,b）手性亚砜化合物 OMe,MeO O Ss ,H N,N,MeO,CH3,CH3 OMe,O Ss,H N N,N,CH3,O,CF3,O Ss,Pantoprazole , antiulcerac

13、tive agent 潘托拉唑,Omeprazole 奥美拉唑,Lansoprozole 蓝索拉唑,2)、手性轴,分子的轴上原子不是对称地被取代，而使分子整体产生,手性，这种轴称为手性轴。,分子的手性与处于手性场合的某些特定原子相关联，,如较多原子组成的轴状结构，称此手性分子具有手性轴 (axial chirality), 主要有五种类型手性轴分子：丙二烯类、亚烷基 环己烷类、螺烷类、联芳烃类、金刚烷类,C,C,C,C,C,C,A,B,A,B,A,A,B,B,C,HOOC H,H CH3,C,COOH H,H H3C,含有手性轴的分子,虽无手性中心但分子整体具有手性，能以一对对映体存在.,H

14、HOOC,H COOH,H COOH,NO2,COOH,COOH,NO2,H HOOC NO2,COOH,COOH,NO2,含有手性轴的分 子,虽无手性中心 但分子整体具有手 性，能以一对对映 体存在.,China Pharmaceutical University,3)其他： 手性平面 分子即没有手性中心也没有手性轴，但分子整体具有 手性，分子的手性与较多原子构成的平面相关联，称 此手性分子具有平面手性。,China Pharmaceutical University,螺烯,分子像盘旋的扶梯,螺旋手性：,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,C,H,COOH,CH3,H2N,2、构

15、型及其标记 1) 表示分子立体构型的方法 透视式 纽曼（Newman）投影式 费歇尔（Fischer）投影式,China Pharmaceutical University,(-)-乳酸 D型,(+)-乳酸 L型,甘油醛 D 型,H,COOH,OH CH3,HO,COOH,H CH3,OH,CH2OH,H,C,2) 绝对构型及标记 （1）Fischer 惯例（D，L惯例,主要在糖类、氨基酸等 中应用）: 针对R-CHX-R型化合物 CHO,China Pharmaceutical University,D-(+)-(R) L-(-)-(S) 甘油醛,D-(-)-(R) L-(+)-(S) 乳酸

16、,H,CHO,CH2OH,H,OH HO,CHO,CH2OH,H,CH3,COOH,OH HO,H,CH3,COOH,H2N,H,CH3,COOH,H,NH2,CH3,COOH,按国际命名原则:取其主链竖向排列，以氧化态较高的碳原 子或1碳原子置于上方，进行费歇尔投影，在所得费歇尔投影 式中X在右面的称D型，X在左面的称L型。,L-(+)-(S) D-(-)-(R) 丙氨酸,China Pharmaceutical University,D 或 L: 较早采用，被R、S方法取代。,主要在糖类、氨基酸等中应用,Fischer 惯例最大的优点:能对大量天然化合物作出系统 的立体化学表述。,缺点：主链的选择和正确取向不明确，有时同一化合物 可能被指定为不同构型。,注意区别d或l( 右旋或左旋 ),按照实