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1、药理学教研室 周玖瑶 2011，8，31,第三章 药物效应动力学 Pharmacodynamics,内容提要,1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。 2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。 3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 药物作用 drug action 药理效应 pharmacological effect 选择性 selectivity 兴奋 excitation 抑制 inhibiti
2、on,药物作用的选择性,有些药物可影响机体的多种功能，有些只影响一种功能 产生选择性的机制：药物分布不均匀、组织细胞的结构不同、生化功能差异等。 选择性高，针对性强，应用范围小 选择性低，针对性差，应用范围广，副作用多,局部作用 local action 全身作用 general action 吸收作用 absorptive action 系统作用 systemic action,药物作用的方式,第一节 药物的基本作用,二、治疗效果 对因治疗 etiological treatment 对症治疗 symptomatic treatment,第一节 药物的基本作用,三、不良反应 1.副反应 (s
3、ide reaction) ： 2.毒性反应 (toxic reaction)： 3.后遗效应 (residual effect) 4.停药反应 (withdrawal reaction)： 5.变态反应(allergic reaction) 6.特异质反应(idiocyncrasy),发生原因,发生原因,发生原因,副反应(Side reaction) 治疗剂量出现的与治疗无关的作用。,2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸,急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 慢性毒性 (Chronic t
4、oxicity) 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突变 (Mutagenesis),震惊世界的化学药物中毒 “反应停(thalidomide )事件”,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,3. 后遗效应（After effect） 停药后残留药物引起的生物效应,长期用药时突然停药出现原有疾病加剧，也称 反跳现象。,4.停药反应：,5. 变态反应（Allergy）,仅见于少数特异质病人， 很小量即可引起。,变态反应表现形式,型过敏反应:过敏性休克,哮喘,麻疹,血管神经性水肿等。 型溶细胞反应:溶血性贫血,粒
5、细胞减少症,血小板减少性紫癜等。 型免疫复合物反应:血清病,类风湿性关节炎, 内源性哮喘等。 以上为速发型。 4. 迟发型型变态反应：接触性皮炎，药热等。,6. 特异质反应 idiosyncrasy 特异质病人对某种药物反应异常增高,遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血,胆碱酯酶 琥珀胆碱-琥珀酸+胆碱 有遗传缺陷者血浆胆碱酯酶的结构和功能异常，与底物的亲和力降低和水解能力低，故琥珀胆碱作用增强并延长，呼吸肌麻痹可持续10分钟至数小时，处理不当会导致死亡。,7.药物依赖性 心理依赖 身体依赖（严重）,第二节 药物剂量与效应关系,一、量-效关系 剂量-效应关系 （d
6、ose-effect relationship 量效曲线（ dose-response curve） 量反应(graded response) 质反应(quantal response),E(%),100,50,EC50,0,10,20,30,Emax,E(%),100,50,0,logC,0.1,1,10,30,pD2,量反应(graded response),质反应,第二节 药物剂量与效应关系,二、量效曲线中的特定位点： 最小有效量（minimal effective dose） 最大效应（maximal effect, Emax） 半最大效应浓度（concentration for 50
7、% of maximal effect, EC50） 效价强度（potency） 效能(efficacy),cmin,第二节 药物剂量与效应关系,A、B、C、D四种药物的效能与效价比较,三、效价强度和效能的比较,第二节 药物剂量与效应关系,四、剂量概念,第二节 药物剂量与效应关系,五、药物的安全性评价 半数有效量（median effective dose, ED50） 半数致死量（median lethal dose, LD50）,第二节 药物剂量与效应关系,五、药物的安全性评价 安全范围(margin of safety): ED95 TD5 间距 治疗指数（therapeutic ind
8、ex）：TI=LD50/ED50 可靠安全系数 (certain safety factor): CSF=LD1 /ED99,（1）理化性质 （2）参与或干拢细胞代谢 （3）影响生理物质转运 （4）对酶的影响 （5）对细胞膜离子通道作用,第三节 药物与受体,药物作用机制,（6）对核酸代谢作用 （7）非特异作用 （8）基因治疗 （9）受体,第三节 药物与受体,一、受体的概念 受体（receptor）存在于细胞膜上或细胞内能与特定物质结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。 配体（ligand） 激动药（agonist）：激活受体的配体 拮抗药（antagonist）：阻断受体活性配体,
9、第三节 药物与受体,二、受体的特性 特异性（specificity） 灵敏性（sensitivity） 饱和性（saturability） 可逆性（reversibility） 多样性（multiple-variation）,第三节 药物与受体,三、受体与药物的相互作用,D+R DR E RT=R+DR 代入,第三节 药物与受体,三、受体与药物的相互作用,D = 0 E = 0 D KD E=Emax EC50 KD = D,三、受体与药物的相互作用 亲和力(affinity)： KD 平衡解离常数 药物与受体亲和力亲和力指数： pD2 pD2 = -logKD,第三节 药物与受体,第三节 药
10、物与受体,三、受体与药物的相互作用,内在活性(intrinsic activity)：,0 1,药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响,第三节 药物与受体,四、作用于受体的药物分类 激动药 (agonist)： 0 完全激动药 (full agonist）： =1 部分激动药 (partial agonist）： 1 拮抗药 (antagonist） =0 竞争性拮抗药（competitive antagonist）: 拮抗参数: pA2 非竞争性拮抗药（ noncompetitive antagonist ）,第三节 药物与受体,四、作用于受体的药物分类 竞争性拮抗药和激动药合用：
11、Emax不变 量效曲线右移,第三节 药物与受体,四、作用于受体的药物分类 非竞争性拮抗药和激动药合用： Emax下降 量效曲线右移,受体理论药效学的基本理论之一 Langley(1878) “接受物质” Ehrlich(1908) 受体receptor “锁和钥匙”（1913） Clark(1933) “占领学说” Sutherland(1972) cAMP, “第二信使学说” 1980s以后 受体被分离纯化、测序、克隆,第三节 药物与受体,第三节 药物与受体,占领学说 修正：内在活性，储备受体 二态模型 解释药物分类 新概念：反向激动药,二态模型 Ri Ra DRi DRa,第三节 药物与受
12、体,六、受体类型 G-蛋白偶联受体 配体门控离子通道受体 酪氨酸激酶受体 细胞内受体 其他酶类受体,第三节 药物与受体,六、受体类型,第三节 药物与受体,七、细胞内信号转导 第一信使 第二信使 环磷腺苷( cAMP) 环磷鸟苷(cGMP) 肌醇磷脂(phosphatidyl inositol): 肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG) 钙离子(calcium ion),八、受体的调节,受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响改变。,第三节 药物与受体,调节方式,受体脱敏(receptor desensitization)：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象。 受体增敏(receptor hypersensitiza-tion)：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成。,
