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1、造血干细胞移植,造血干细胞移植定义,造血干细胞(CD34+CD38-)移植定义：是经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受体体内的肿瘤细胞和异常克隆细胞，阻断发病机制，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使受体重建正常造血和免疫功能，从而达到治疗目的的一种治疗手段。,关键性问题,1.造血重建 2.免疫重建,造血干细胞移植分类,按造血干细胞来源分为：骨髓移植，外周血干细胞移植，脐血移植，胎肝移植。 按供体与宿主关系分为：自体造血干细胞移植，异体干细胞移植。异体干细胞移植包括同基因与异基因。同基因即同卵双生，异基因(30%HLA相合)分为有血缘关系和无血缘关系。异种移植远未进入临床。 按预处理
2、强度分为:清髓性造血干细胞移植，非清髓性造血干细胞移植。 按受供体间HLA相关性分为：HLA全相合，HLA不全相合（HLA一位点不合、HLA二位点不合、HLA二个以上位点不同）HLA完全不合，（不适于移植）,造血干细胞移植分类,不同异基因造血干细胞移植比较,异基因及自体骨髓移植的优点及存在问题,造血干细胞移植适应证,1.患者选择 年龄：异体移植50岁以下；自体移植小于60岁，非清髓性可放宽至65-70岁。对化疗敏感。 心肝肺肾等主要器官功能正常。注：乙肝非移植禁忌症，但移植前应抗病毒治疗(贺普汀)，糖尿病患者移植需慎重。,造血干细胞移植适应证,2.供者选择 * HLA相匹配（HLA A、B、D
3、R） * 无传染性疾病 * 年龄无限制，通常60岁,造血干细胞移植适应证,1. 恶性肿瘤和克隆性疾病 2. 再生障碍性贫血 急性白血病 3. 重症联合免疫缺陷病 慢性髓细胞白血病 4. 遗传性疾病 多发性骨髓瘤 5. 急性放射病 恶性淋巴瘤 6. 自身免疫性疾病 乳腺癌 7. 器官移植 神经母细胞瘤 8. 基因治疗 骨髓增生异常综合症 真性红细胞增多症 阵发性睡眠性血红蛋白尿,造血干细胞移植适应证,3.存在的问题 *如何选择患者 *采用何种移植更合适 *何时移植最好 &必须要根据患者的病情,机体状况,可进行的移植方式综合评价,造血干细胞移植适应证,要求 *诊断明确:按照WHO标准进行骨穿,免疫
4、分型,染色体,融合基因检测 *根据结果判断预后,预后不良者必须强烈诱导,务必使其最短疗程缓解,然后强烈巩固 *尽早进行移植,造血干细胞移植适应证,4. allo-BMT *AL AML CR1 含预后差因素者（不良因素：首次诱导未缓解，MDS转化，杂合性白血病，未获得分子生物学缓解。）。8年无病生存率48%-75%，复发率1429%，相关死亡率835%。CR2。 *AMLM3 ，儿童ALL标危组，化疗预后良好，不主张早期移植。 *ALL CR1 含高危因素者； 5年生存率84%， CR2 ；。,造血干细胞移植适应证,CML 主张 alloBMT/alloPBSCT是治愈Cml的唯一方法。慢性期
5、优于加速期，更优于急变期，且诊断一年内移植优于诊断一年后移植。5年生存率可达88%，8090%。干扰素治疗一年以上者移植死亡率增高。移植前接受羟基脲治疗者优于马利兰治疗者。 &CML欲移植者避免使用马利兰和干扰素,造血干细胞移植适应证,SAA 极重症以上的急性放射病 先天性免疫缺陷症 &SAA早期并少输血以免引起输血性GVHD,造血干细胞移植适应证,MDS伴高危因素，年龄小于45岁， 主张异基因移植，疗效 RAEB 3050% RA及RAS疗效较佳。 原发性骨纤化 主张异基因移植，但疗效不佳 淋巴瘤 HD主张复发或难治者，NHL 中至重度恶性者，但死亡率偏高。疗效与自体等同。,造血干细胞移植适
6、应证,毛细胞白血病 恶组 MM.。 地中海贫血 镰状细胞贫血 PV PNH 主张除非存在严重影响生存质量的情况下才采取移植，疗效70%。 实体瘤。自体较多。,造血干细胞移植适应证,移植时机 AL获CR后，在强化79个疗程，治愈率强化46疗程强化23疗程。但具不良预后者宜强化46疗程或尽早移植。 CMLCP期应尽早移植，但注意使肝脾缩小，以减少肿瘤负荷，应用马利兰者移植效果不佳。 MDS 应尽早行移植。若于RA时进行，疗效可与AL移植相当，移植前予强烈化疗。 SAA移植前应选择输血次数少或未输血者，输血多着移植失败率高。 实体留化疗后半年内行BMT。,造血干细胞移植适应证,5.autoBMT A
7、L . AML CR1；CR2 CML 自体移植疗效不佳。CP期经治疗Ph及融合基因转阴者可试行。 MM 主张双次移植 两次之间间隔6个月 异体移植本病死亡率高，并发症重。疗效不占优势 自体5年无病生存36%，总生存率61% 移植后予反应停及干扰素维持。 MDS IMF CLL 淋巴瘤等。 实体瘤,造血干细胞移植适应证,移植时机 AL 同allo-BMT NHL在CR1强化疗24疗后行ABMT或APBSCT或CR后复发者，HD疗效不如NHL,若正规化疗34疗仍未缓解，或CR后早期复发者可行移植。 缺点：缺乏GVL、肿瘤细胞污染，复发率相对alloBMT高。异体周血移植：cGVHD 较高,造血干
8、细胞移植适应证,注：MM经典方案：初予VAD3- 6疗程后，HDCTX+G-CSF或EDAP+GM-CSF动员干细胞，行第一次自体干细胞移植，予反应停、干扰素维持。半年内行第二次骨髓移植。预处理以HD-MEL OR HD-MEL+TBI 再以IFN维持到复发。三年DFS 69%,造血干细胞移植适应证,6.APBSCT (自体周血干细胞移植)：首要条件是肿瘤细胞对化疗敏感 适应症 AL 同BMT 目前AML应用较多 ALL无合适供者也可应用 CML 首选异体，无合适供者可予APBSCT。因外周血肿瘤负荷少。在CP期使用APBSCT再予INF维持从而延长生存期。（建议对具INF潜在禁忌症，预后差的
9、CMLCP应用此方案。对于转化中的CML双移植效果优于单移植，可加以INF效果更佳）3.目前格列卫的应用使CML预后有很大改观,但还不能治愈.,造血干细胞移植适应证,淋巴瘤、实体瘤首选 有骨髓浸润时APBSCT可代替ABMT。因外周血污染瘤细胞机会非常小。若BM未见污染瘤细胞，APBSCT更具特殊临床意义。疗效 3年生存率 60%-80%。对化疗敏感的淋巴瘤患者在缓解期首选自体干细胞移植，难治性或复发的病例以及某些具高危复发因素的淋巴瘤如淋巴原细胞淋巴瘤，儿童Burkitts淋巴瘤选异基因造血干细胞移植。,造血干细胞移植适应证,大剂量化疗后和烷化剂治疗者外周动员效果差 小儿肿瘤 由于儿童采髓危
10、险高于成人，更适合周血采集，但小儿采集后有较长时间WBC减少。,造血干细胞移植适应证,特点 采集方便，无需麻醉。 可以周身各处造血组织采集，因此对骨髓有浸润或接受放射线照射不能采髓者亦可实行。 重建免疫早，植入率高。 造血恢复快，wbc1.0109/L,plt20109/L约12-14天，并发症少，感染少，花费相对少。 最适于实体瘤治疗。,造血干细胞移植适应证,与BMT疗效相当。 受肿瘤细胞浸润或污染少 潜在的抗残留病优势。 IL-2,IFN诱导GVL 缺点：，复发率较高。,移植时机,肿瘤负荷小 对放化疗敏感 患者身体状况良好 患者病情 Allo-HSCT：巩固1-2个疗程 Auto-HSCT
11、：巩固3-4个疗程,造血干细胞动员采集,周血造血干细胞动员 注：外周血干细胞占单个核细胞0。010。1%，为骨髓110% 1、正常供者动员 动员前应详细查体 检查心、肝、肾、等主要脏器功能，排除传染性疾病。CMV检查。（见常规检查，后附） GCSF 5ug/kg q12h或300ug Bid (惠尔血) ， （糖基化）格拉诺赛特 250ug Bid 。格拉诺赛特优于惠尔血（非糖基化） GmCSF 副作用大，效果不如GCSF G/CSF/GMCSF联用效果最佳 GCSF应用动员第5-6天采集。一般而言，d5d6d7d4，第5-6天为一高峰，且延长刺激因子用时也不改变。注意测CD34+ 1%,造血
12、干细胞动员采集,2、自体动员 ：适合大剂量化疗+刺激因子，适用于恶性病患者自体移植。AL以相应的联合化疗或大计量Ara-c AML予MA（MTZ 10mg3 Arac3.0/m2 .d3） ALL CTX 4-7g/m2或HD-MTX 于化疗结束后第1天或WBC降至最低时予GCSF3-6ug/kg.d 皮下注射，连续应用至采集结束。 采集时机：WBC上升至2.0-5.0109/L CD34+1%或CD34+ 计数20106-40106开始,造血干细胞动员采集,外周血造血干细胞采集 采集前自体备血800-1000ml 采集时回输 异体血需辐照加过滤 采集设备：Baxter公司CS3000或CS3
13、000+ COBE公司spectra 采集HSC同时回输自身血，CS3000采集HSC及MNC高于spectra。 注意：可出现枸橼酸中毒，低钙血症、低镁血症、恶心、呕吐等，可予葡萄糖酸钙静推改善症状。 采集穿刺部位：肘静脉或股静脉，历时3-4小时，血流速度30-80ml,多5060ml采血容量约10L。 抗凝剂 ACD-A与全血比率1：12,造血干细胞动员采集,三、骨髓采集 采集前必须进行与麻醉相关检查（包括血液生化、ECG、X线片等）。 术前自备血800-1200ml需循环采血并补充叶酸、维生素B12、铁剂。 异体血需配型、交叉配血，照射15-25Gy,过滤，防止输血相关GVHD。 时机：
14、AL CR后巩固3-4疗程，实体瘤如尚未侵犯骨髓可在放、化疗之前采取骨髓，如已累及者需治疗使骨髓查不到瘤细胞时采集。 采髓时间：AL 于较强巩固后恢复期，骨髓增生活跃至明显活跃，仍处CR期。前一天清洁、洗澡、备皮，当日清晨禁食水，入手术室前查全项血常规，骨髓常规分类。 麻醉：连续硬膜外麻醉 部位：髂前、髂后、胸骨，多部位、多位点、多层次抽取。每次4-6ml，共10ml/kg （10-15ml/kg），但以计数为准。术中应严密监测供者生命体征，并充分补液，可将乳酸盐，林格氏液与胶体液等量交替使用，输液量为骨髓量的2。5-3倍 采髓后予止痛、消炎治疗 注意：脐血移植：胎盘刚剥离时严格无菌操作下采集
15、。 胎肝移植：小于16周胎龄,造血干细胞动员采集,造血干细胞采集数量 骨髓 3108/ 有核细胞 外周血 5106/ CD34细胞 脐带血 2107/ 有核细胞,造血干细胞动员采集,骨髓处理： 将抽取的骨髓液经过过滤网（100目）（血研所严文伟教授设计）过滤后注入塑料空袋中，无菌纱布包扎塑料袋口上的塑料管口。 以Heraeus cryofuge 6000i型离心机2000转，13min离心，使血浆，白膜，红细胞分离，此后注意竖直放至骨髓液袋。 取离心后的骨髓液袋，垂直放置于血液分浆夹中，（苏州市医用仪器厂产，FJ型血液分浆夹），去除包扎的无菌纱布，接塑料空袋，（山东威高集团医用高化分子制品股份
16、有限公司产，塑料空袋，200ml），先挤出骨髓液表层的脂肪成分，后将上层血浆成分分离（引流）至塑料空袋中，（期间以止血钳起水止作用） 白膜层上升，仅余少量血浆（厚约1-1.5厘米）时停止向塑料空袋中引流血浆,塑料管口接50毫升空针，缓慢吸出白膜层，因白膜层界限不甚清晰宜酌情留取血浆层及红细胞层（回收率约为60%上下） 分离出血浆的塑料袋弃之不用，将注射器里的白膜层注入冷冻袋中（百特公司产，250元），并计总白膜层容积；将原骨髓液袋中的红细胞层封口后保存备用。 计算分离出的白膜层有核细胞总数，综合患者体重及病情，判断能否满足BMT所需单个核的细胞数，如总数不够重建造血，则在分离后的已封存的红细胞层中再次加入患者血清，重新离心、分离。如总数已够，则进行下一步。,造血干细胞动员采集,将分离而得的白膜层细胞分装到若干个冷冻袋中，（百特公司产）使每袋分装约30
