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1、抗癫痫药物,一、概述,概念：癫痫（epilepsy）：是一种反复发作的神经系统疾病，发作时大多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。,临床表现：突然发作、短暂的运动感觉功能或精神异常，伴有异常的脑电图,癫痫的病理机制,癫痫病灶中大量神经元突然同时除极化，产生高频、同步、爆发式放电、并向周围正常脑组织扩散，使之广泛兴奋导致脑功能突然、短暂失常。产生短暂的不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。,癫痫发作的国际分类,常见癫痫发作的临床分型,抗癫痫药物的发展历史,1912年发现苯巴比妥,1938年发现苯妥英钠,1964年发现了丙
2、戊酸钠。 自丙戊酸用于临床20年后开发，美国FDA批准使用 非氨酯 Felbamate 1993年 拉莫三嗪 Lamotrigine 1993年 加巴喷丁 Gabapentin 1994年 托吡酯 Topiramate 1996年 噻加宾 Tiagabine 1997年 氨己烯酸 Vigabatrin 1999年 左乙拉西坦 Levetiracetan 1999年 奥卡西平 Oxcarbazepine 1999年 唑尼沙胺 Zonisamide 2000年,药物治疗目标,控制临床症状 改善生活质量 不良反应少,二、常用抗癫痫药,苯妥英钠 苯巴比妥 卡马西平 苯二氮卓类药物 丙戊酸钠 奥卡西平
3、乙琥胺 扑米酮,1、酰脲类,巴比妥类 苯巴比妥 乙内酰脲类 苯妥英钠 对乙内酰脲化学结构进行改造，得到丁二酰亚胺类的药物乙琥胺。,苯妥英钠 PHT（大仑丁）,药理作用及机制 PHT具有膜稳定作用，能降低细胞膜对Na+和Ca+的通透 性，抑制Na+和Ca+的内流，从而降低细胞膜的兴奋，使 动作电位不易产生。,PHT只能阻止异常放电向病灶周围的正常组织扩散，而不能消除癫痫病灶的异常放电。,PHT对癫痫大发作（强直-阵挛发作）效果好，可作为首选，也可用于单纯部分发作（局限性发作）和复杂部分发作（精神运动性发作），对失神性小发作无效。,药代动力学,口服吸收慢，吸收率个体差异大，并受食物影响。口服生物利
4、用度80%，血浆蛋白结合率88%-92%，口服4-12h血药浓度达峰值。 主要在肝脏代谢，代谢产物无药理活性，存在肝肠循环。 消除速度与血药浓度有关，成函数关系变化，即非线性关系，易引起毒性反应。 主要经肾排泄 PHT血药浓度个体差异较大，临床应注意监测血药浓度,用法用量,成人：每日250-300mg，每日两次，1-3周内增加至300mg，分三次服用。极量一次300mg，一日500mg。 儿童：开始每日5mg/kg，分2-3次给药，逐渐增加至每日4-8mg/kg。 PHT治疗指数低，有效血药浓度为10-20g/ml，应个体化给药，监测血药浓度，以决定患者每次的给药次数和用量。,不良反应与注意事
5、项,局部刺激 对胃肠有刺激性，口服易引起食欲减退，恶心，呕吐，腹痛，宜饭后服用。长期应用引起齿龈增生，多见于儿童及青少年，停药可消退。,神经系统 药量过大引起中毒，导致小脑-前庭系统功能失调，表现为眼球震颤，复视，共济失调，严重可出现语言障碍，精神错乱昏迷。,造血系统 长期使用导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞贫血。,变态反应 皮疹，血细胞减少和肝坏死。长期服用者应定期检查血常规和肝功能。,骨骼系统 本药诱导肝药酶，加速维生素D代谢，长期应用导致低血钙症。必要时应用维生素D预防。,药物相互作用,蛋白结合率相关,保泰松、磺胺类、水杨酸类、苯二氮卓类和口服抗凝血药可与PHT竞争结合血浆蛋白结合部位，使后
6、者血药浓度增加,代谢相关,PHT为肝药酶诱导剂，与糖皮质激素、含雌激素的口服避孕药、环孢素、左旋多巴等合用时，加速上述药物代谢，降低疗效。,同时，PHT也可被肝药酶代谢，氯霉素、异烟肼通过肝药酶抑制作用，降低PHT的代谢，使其血药浓度升高，从而增加疗效或引起不良反应；PB和CBZ通过肝药酶诱导加速其代谢，从而降低血药浓度。,禁忌证,对乙内酰脲类药物过敏者 -度房室阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓 妊娠妇女禁用，早期致畸胎（D),2、苯二氮卓类,常用药品 地西泮（安定） 氯硝西泮（氯硝安定） 硝西泮,作用于GABA受体，加速与GABA受体偶联的Cl-通道开放的频率，使Cl-内流增加。,安定静脉注射
7、为癫痫持续状态首选之一；氯硝西泮为较广谱抗癫痫药，对于癫痫小发作强于安定，静注用于癫痫持续状态；硝西泮主要用于癫痫小发作。,此类药物副作用为疲倦，嗜睡。突然停药后的反跳现象会引起癫痫发作，长期应用会产生耐受性。,3、二苯并氮卓类,卡马西平,奥卡西平,卡马西平 CarbamazepineCBZ,药理作用及机制 降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，从而降低细胞 的兴奋性。 增强GABA的突触传递功能。对突触部位的强直后期强化 的抑制，限制癫痫灶异常放电的扩散。 作用于突触前膜，减少神经递质（NA，Ach和谷氨酸等） 的释放。,CBZ对复杂部分性、单纯部分性、原发或继发性全身强直-阵挛发作有效
8、，可单独或与其他抗癫痫药合用。可作为部分性发作的首选药。对失神发作（小发作）和肌阵挛发作无效。,药代动力学,口服吸收慢而不 规律，食物摄取 不影响其吸收,血药浓度个体差异大，需监测血药浓度，个体化给药。MEC为4-12g/ml,CBZ在肝中通过CYP3A4和2C8代谢，代谢产物10，11-环氧化物（CBZ-E）仍具有药理活性；大部分经肾排泄，小部分经粪便排泄,由于CBZ存在自身诱导作用，随着用药时间延长，其半衰期缩短；开始为24h，2-4周后降至8h,活性产物,用法用量,成人：初始剂量每次100-200mg，每日1-2次，逐渐增加至最佳疗效（通常为每次400mg，每天2-3次）。某些患者需要每
9、日1600mg，甚至2000mg。 儿童： 4岁及4岁以下，初始剂量20-60mg/d，隔天增加20-60mg。 4岁以上，初始剂量100mg/d，每周增加100mg。,不良反应与注意事项,胃肠道 恶心 呕吐 口干 腹泻,神经系统 头晕 头痛 复视 （最早发生 ）共济失调 嗜睡 镇静 疲劳 眼球震颤,内分泌系统 由于ADH样作用引起的浮肿、体液潴留、体重增加 稀释性低钠血症或水中毒，常伴有嗜睡，呕吐，头痛，意识模糊和神经系统异常。需监测血钠,血液系统 粒细胞缺乏症 再障 巨幼红细胞贫血 血小板减少 用药期间监测血细胞计数，若出现骨髓抑制须停药；出现发烧，咽喉痛，皮疹，口腔溃疡，出血点等，应及时
10、就医。,皮肤 皮疹 荨麻疹 瘙痒 SJS TEN 红斑狼疮综合征,肝毒性 肝功能检查结果升高到正常范围上限3倍，需停药,为什么要进行 卡马西平的基因检测？,严重的皮肤反应,不同的人白细胞抗原HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用（种族特异性） 与HLA-A 3101等位基因的关系 发生SJS TEN DRESS AGEP和斑丘疹相关 日本和美洲人群 与HLA-B 1502等位基因的关系 SJS TEN的发生相关 多发生在亚洲人群 对于危险种族的患者，在开始治疗前，应进行基因检测，阳性患者，避免使用。正在使用卡马西平的患者，不建议再做基因筛查 遗传筛查的局限性 其他一过性的皮
11、肤反应应密切观察，一旦加重，应停药,药物相互作用,CBZ是CYP3A4强效诱导剂，也主要经CYP3A4代谢。,合用导致CBZ血药浓度升高的药物 大环内酯类抗生素 抗抑郁药（氟西汀 帕罗西汀 奥氮平 地昔帕明）唑类抗真菌药 H1受体阻断剂（氯雷他定 特非那定）胃肠道（西咪替丁 奥美拉唑） 异烟肼 葡萄柚,合用导致CBZ血药浓度降低的药物 抗癫痫药（奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英钠 扑米酮） 抗肿瘤药（顺铂 阿霉素）利福平 茶碱类 异维A酸,降低血药浓度的药物 对乙酰氨基酚 香豆素类抗凝药 抗抑郁药（西酞普兰 舍曲林 丙米嗪 阿米替林） 抗癫痫药（氯硝西泮 拉莫三嗪 奥卡西平 托吡酯 丙戊酸）糖皮质激
12、素 环孢素,禁忌证,对已知CBZ和具有三环类药物过敏者 房室传导阻滞者 血清铁异常者 有骨髓抑制史的患者 具有肝卟啉病病史者 严重肝功能不全者 与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）合用，至少间隔2周 妊娠分级：D级 有致畸风险 颅面部畸形、指趾发育不全,奥卡西平 OxcarbazepineOXC,在BCZ的10位引入羰基合成奥卡西平,OXC为一前体药，吸收后在体内迅速还原成具有药理活性的代谢产物10,11-二氢-10-羟基卡马西平,OXC96%经肾脏排泄，仅1%以原型药物从尿排出。 MEC为10-35g/ml,与BCZ相比，其具有不良反应少，毒性低，诱导肝药酶程度较低，减少了药物相互作用的优点。,
13、少量,无活性,活性产物（MHD）,葡萄糖醛酸结合物,4、脂肪酸类（丙戊酸盐）,发现史 1882年Burton在美国首次合成了丙戊酸，随后用作有机溶剂。 1963年，法国的Meunierz在筛选抗癫痫药物进行动物实验时，意外发现丙戊酸本身有很强的抗癫痫作用。 后来的实验显示，它的钠盐对电休克或化学方法诱导的惊厥本身有对抗作用，并且安全，进而研究和发展了一类具有脂肪酸结构的抗癫痫药物。 1964年丙戊酸钠（sodium valproate）作为抗惊厥药物首先在临床使用。 1967年其作为抗癫痫药在法国上市。,丙戊酸钠 Sodium valproate VPA,药理作用及机制 丙戊酸为不含氮的广谱抗
14、癫痫药物，分子中不含酰胺键，打破了传统抗癫痫药物的结构特征 抑制Na+通道，降低细胞膜兴奋性 抑制-氨基丁酸转移酶活性，增强谷氨酸脱羧酶活性，进而使脑内GABA含量增高,VPA为广谱抗癫痫药，对全身性发作和部分性发作均有效,药代动力学,口服吸收迅速而完全，1-4h达峰，生物利用度可达100%，达稳态血浓度时间（Tss）需2-3天，缓释片为3-4天,血浆蛋白结合率高，MEC在50-100g/ml。,主要通过肝脏代谢。,代谢产物主要由肾排出,用法用量,丙戊酸钠片（0.2g） 常用量：按15mg/kg/d或每日600-1200mg（3-6片）分2-3次服用；开始按5-10mg/kg/d，一周后增量至
15、控制发作为止；每日极量为1.8-2.4g（9-12片） 丙戊酸钠缓释片（德巴金 每片含0.5g丙戊酸钠：0.333g丙戊酸钠和0.145g丙戊酸） 剂量：起始剂量10-15mg/kg/d，每2-3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量为20-30mg/kg/d 服用方法：每日分1-2次口服；整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼,不良反应和注意事项,剂量相关性（多发生在治疗初期，通常在用药后几天消失） 胃肠道 厌食 恶心 消化不良 呕吐 腹泻 神经系统症状 震颤、镇静、嗜睡、头痛、锥体外系 良性转氨酶增高 贫血、血小板减少 白细胞和血小板计数低下是减量指征 体重增加 为多囊卵巢综合征的危
16、险因素，应监测体重 罕见的特异质不良反应（虽与剂量无关，但可致命） 不可逆的肝衰竭 风险因素包括：年龄小（尤其是2岁或以下） 与其他抗癫痫药联用 脑损伤、先天性代谢性疾病 急性出血性胰腺炎 幼童、严重癫痫发作、大脑损伤、联合用药 警惕胰腺炎临床症状：若出现持续性腹痛、恶心、 反复呕吐，须检测血浆淀粉酶以确诊 粒细胞缺乏症,一过性的转氨酶升高、白细胞减少及血小板减少并不是威胁生命的不良反应，而血常规检测也并不能预期肝功能衰竭或血液病变，长期用药除监测血常规和肝功外，更重要的是教导患者了解肝脏和血液学功能紊乱的症状及体征，一旦发生及时就医。 比如出现黄疸并且伴随癫痫突然发作、无力、厌食、虚弱感和嗜睡，须考虑肝脏毒性，并进行相关检查。 纳洛酮可逆转丙戊酸钠过量导致的昏迷,不良反应和注意事项,药物相互作用,合用增加血药浓度 苯巴比妥、苯妥英钠 三环类抗抑郁
