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1、抗生素临床应用,北京大学临床药理研究所,临床三种重要药物应用比例（%）,上海医药 2001；22（11）：487,科别抗菌药物应用情况,中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261,科别抗菌药物应用合理率(%),中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261,不合理用药的表现,中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261,儿科各病房抗生素使用情况,中华医院感染学杂志 2000;10(2):145,药物商品名繁多,抗 菌 药 物 应 用 现 状,1抗菌药物应用指针太松 2过度应用 重复使用 过大剂量使用 过长时间使用 过多联合使用 3对抗菌药物了解不足 抗菌活性 抗菌谱 药代药效
2、特征 毒副反应 4受不良社会风气影响,抗生素滥用 恶果 耐药菌的选择 抗生素不良反应,抗生素对耐药菌的选择,抗生素,细 菌,人 体,RESISTANCE,BACTERICIDE,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱 耐药性,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 时效 价格,抗生素 药代动力学 药效学 毒理学 特殊抗生素应用 细菌 耐药
3、机制 特别细菌 感染（人体）,抗生素应用基础理论,抗生素抗菌机制 作用于细菌胞壁 作用于细菌胞膜 作用于细菌蛋白质 作用于细菌核酸 作用于细菌叶酸代谢 作用于细菌脂蛋白,抗生素抗菌作用机制,抗生素药效学,1.细菌敏感性(MIC/MBC) 2.抗菌谱(抗菌机制) 3.抗菌特征（杀菌/抑菌） 4.抗生素后效应(PAE) 5.抗生素联合,MIC/MBC,MIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。 MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。,抗生素针对菌,万古霉素,氟喹诺酮类,谱 （SPECTRUM）,杀菌曲线,Time (h),O
4、ptical density,antibiotic,杀菌剂与抑菌剂,不同类别抗生素联合效应 1 抗菌效果分类： 杀菌剂：-内酰胺, 氨基甙类，喹诺酮类 抑菌剂：四环素 ,磺胺,林可酰胺 类,大环内酯类 2 联合效应一般原则 杀菌剂 + 杀菌剂：协同 杀菌剂 +抑菌剂：拮抗,联合用药的优点 1.取得协同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙类 两性霉素 B+氟胞密啶 2.处理混合性感染 3.减少耐药菌产生 4.严重感染的经验治疗,联合用药的缺点 1.可能的拮抗作用 2.增加毒副反应 3.增加费用 4.不恰当使用可能增加耐药菌产生,PAE（抗生素后效应）,细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受
5、抑制的现象,PAE 现象,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,PAE 现象决定于：,细菌种类 抗生素种类 药物浓度 细菌暴露时间,PAE,革兰阳性菌 大部分抗生素均有1-2小时 革兰阴性菌 氨基甙类、喹诺酮类常有 2小时,药代动力学 （Pharmacokinetics）,Cmax Clu Vd,Tmax A、,T1/2、AUC,C=Ae-at-Be-bt,抗生素药代动力学,参数： T1/2 Cmax Site concentrations Excretion,抗生素药代动力学,特殊人群：老人 儿童 肾功不良者 肝功不良者 孕妇 哺乳期,药代动力学 vs 药效学,Cmax/MIC AUC/MIC,不同
6、药物不同浓度杀菌曲线,Time（h）,LogCFU,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,抗生素PK/PD参数,T(h),Con.,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）,AUC/MIC,Effective rates,1.抗生素的抗菌活性随药物浓度 增加而增加 2.临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10 3.这类药物有：氨基甙类、喹诺 酮类、阿奇霉素、四环素、链 阳霉素、万古霉素。,浓度依赖性抗菌作用,浓度非依赖性抗生素（TMIC）,浓度非依赖性抗菌作用,抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗
7、生素浓度维持在细菌MIC之上有关。 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为40%给药间歇以上。 这类药物有：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮,抗生素药效学与药代动力学分类,%TMIC=lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/DI,理想抗生素特征 1. 强大选择性抗菌活性; 2. 抗菌活性不受体内环境影响; 3. 不易诱导耐药/生态影响小; 4. 良好的体内过程; 5. 令人满意的治疗效果; 6. 对人体毒副反应小; 7. 水溶性好，性质稳定; 8. 可以多种途径给药; 9. 价格合理。,抗生素与细菌 (抗菌机制、耐药机制、抗菌谱、毒理等)
8、,-内酰胺 青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂 青霉烯类 头孢烯类 单环类 头霉素 喹诺酮类 大环内酯类,-内酰胺抗生素,青霉素G,青霉素V,氨苄西林,苯唑西林,哌拉西林,青霉素类抗生素,一 90年代以前：30种 1 天然青霉素：青霉素G，G 2 口服不耐酶：青霉素V、菲奈西林，普匹西林 3 耐青霉素酶：甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，邻氯西林 口服：氯唑西林，双氯西林，氟氯西林,青霉素类抗生素,4 广谱青霉素： 氨基青霉素：氨苄西林，阿莫西林，环西林，匹氨西林，酞氨西林，巴氨西林，菱氨西林，赫他西林 羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林，羧茚西林，羧酚西林 磺基青霉素：磺苄西林， 酰脲类：呋苄西
9、林, 哌拉西林，阿洛西林，美洛西林，阿帕西林,青霉素类抗生素,抗铜绿假单胞菌：羧苄西林，磺苄西林，替卡西林，呋苄西林，哌拉西林，天冬西林 5 窄谱（G）：美西林, 匹美西林，巴美西林，替莫西林 6 -内酰胺酶抑制剂复合剂: 奥各门丁Augmentin(阿莫西林/克拉维酸) 优力新Urysin(氨苄西林/舒巴坦) 舒普深Sulperazone (头孢哌酮/舒巴坦) 特美汀Timentin (替卡西林/克拉维酸) 特治星Tazocin（哌拉西林/他唑巴坦）,各代头孢菌素抗菌特征比较,头孢菌素类抗生素,90年代以前 1代3代 第一代: 头孢噻吩，头孢噻啶，头孢唑啉， 头孢乙晴，头孢匹林 口服：头孢氨
10、苄, 头孢羟氨苄，头孢拉定 头孢曲嗪 特点 1 对青霉素酶稳定 2 广谱，对金葡菌有作用，肠道杆菌 绿脓杆菌无效 3 对G 杆菌产的-内酰胺酶不稳定,头孢菌素类抗生素进展,第二代: 头孢呋辛, 头孢孟多, 头孢尼西，头孢雷特, 头孢西丁, 头孢美唑，头孢替坦 口服：头孢呋辛酯, 头孢克洛, 氯碳头孢, 头孢普罗 特点 1。对G 杆菌产的-内酰胺酶稳定 2。对G菌如金葡菌保留较好的活性 3。阴性杆菌 4。对厌氧菌有效 5。对绿脓杆菌(-),头孢菌素类抗生素进展,第三代： 头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢磺啶，头孢匹胺，头孢地嗪，头孢甲肟， 口服：头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢布
11、坦，头孢妥仑酯，头孢他美酯,头孢菌素类抗生素进展,三代头孢菌素特点 对-内酰胺酶高度稳定 强大的抗阴性杆菌 对绿脓杆菌 抗厌氧菌作用 对G菌作用,第四代头孢菌素特征,侧链两性离子结构。 对细菌外膜更好的渗透性。 独特抗菌机制：与细菌 PBP3和 PBP1亲和力强。 对-内酰胺稳定性好（包括部分 ESBL& AmpC） 对阳性菌作用增强。 抗假单孢菌活性增强。,头孢匹肟的结构,多数为浓度非依赖性抗生素。 对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。 TMIC对治疗效果有较好预见作用. 当药物浓度低于MIC时,细菌很快恢复生长. 5. 半衰期普遍较短,需多次给要. 持续静脉滴注疗效可能优于间
12、歇多次给要. 同时药品经济学更优. 不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.,-内酰胺类药效学特点,碳青霉烯类,碳青霉烯类抗生素特点： 超广谱(G、G 、厌氧菌) 高效能 对-内酰胺酶高度稳定. 亚胺培南(Imipenem) 缺点：1.在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解， 亚胺培南/西司他汀(cilastatin) 1:1=泰能(Tienam) 2.半衰期短,碳青霉烯类进展,帕尼培南(panipenem) 抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似 金葡菌与MRSA亚胺培南 绿脓杆菌 亚胺培南 革兰阴性菌，接近亚胺培南 对-内酰胺酶稳定、并有抑酶作用 肾毒性,碳青霉烯类进展,美洛培南(Meropene
13、m)，美平 1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用。 抗生素后效应（PAE） 诱导产生-内酰胺酶的频率低,碳青霉烯类进展,比阿培南(Biapenem) 1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定 G菌 绿脓杆菌亚胺培南 G亚胺培南 厌氧菌= 亚胺培南,单环菌素类抗生素,单环菌素类抗生素(Monobactam) 90年代以前：氨曲南(Aztreonam) ，卡芦莫南(Carumonm) 特点 对G-,绿脓杆菌三代头孢 对-内酰胺酶稳定 对厌氧菌作用弱，G+无作用 90年代 至今，未见新品种上市 结构 抗菌活性 -内酰胺酶稳定性,氨基糖苷类抗生素,水溶性好 肠道吸收差 抑制细菌蛋白合成抗菌 广谱抗菌：
14、葡萄球菌、肠杆菌、分支菌、 铜绿假单胞菌 不同品种间部分或完全交叉耐药 血清蛋白结合率低 大多经肾排泄，剂量调整 耳肾毒性，（神经接头阻滞）,氨基甙类具明确PAE. 属浓度依赖性抗生素. 肾小管上皮细胞与内耳对氨基甙类的摄取在较低药物浓度时便可达到饱和, 因此,较高血药浓度不一定导致副反应增加. 体外实验发现,反复多次给药可使革兰阴性需氧菌对药物摄取减少,即产生所谓适应性耐药. 氨基甙类适于每日一次给药,氨基甙类药效学,氨基糖苷类抗生素,90年代前：20种 抗结核杆菌：链霉素,卡那霉素 抗绿脓杆菌：庆大霉素，妥布霉素，小诺霉素，西梭霉素，阿米卡星，地贝卡星，异帕卡星，奈替米星 抗G+,G- ：
15、核糖霉素，卡那霉素B，福提霉素。 具有特定用途：淋球菌大观霉素 局部用新霉素 肠道用巴龙霉素,氨基糖苷类抗生素,90年代 阿贝卡星(Arbekacin) 对钝化酶稳定 对MRSA有强大抗菌力 爱大霉素：对MRSA万古霉素 研究方向 保持广谱、抗菌作用 毒性,喹诺酮类,喹诺酮类分类,泌 尿 道 感 染,全 身 感 染,喹诺酮类构效关系,R1: 1 改变药代与抗菌活性 2 可与8为环化，如 氧氟沙星，帕珠沙星 3 常用基团：烷基、芳香基，如乙基、环丙基、 二氟苯基等,R2、R3: 1 与旋转酶结合部位 2 不能改变,R3、R4: 与DNA结合、抗菌必须，不能改变,R6: 小分子，F，与DNA旋转酶
16、结合，抗菌谱扩宽,R7: 1 与DNA旋转酶结合 2 抗菌谱、抗菌活性改变 3 多为饱和杂环：五元（抗G+），六元（抗G-）,R8: 1 药物相互结合 2 改变药代与抗菌谱（厌氧菌） 3 改善毒性（光毒，甲氧基）,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂 光敏反应：fleroxacin, sparfloxacin ,lemofloxacin (C8卤素元素有关) 关节损害与跟腱炎 心脏毒性: QT 间期延长 (grepafloxacin) 肝毒性: ALT/AST升高(travofloxacin) 溶血反应: temafloxacin综合征,喹诺酮类发展趋势,增加抗阳性菌活性 增加抗厌氧菌活性 扩大抗菌谱 改善药代动力学特征 减少副反
