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1、1,甲状腺功能亢进症的合理治疗,2,甲状腺毒症,多种原因引起血中甲状腺激素过多 机体出现临床高代谢综合征 甲状腺激素合成甲状腺功能亢进症 仅甲状腺激素释放无功能亢进 鉴别I摄取率,3,Greves 病的诊断与鉴别诊断,功能诊断 临床表现及实验室检查 注意不典型临床表现 正确评价实验室检查结果 主要诊断指标 FT3 FT4 sTSH 病因诊断 甲状腺弥漫性肿大 浸润性眼病 四肢病 胫骨前黏液性水肿 TSAb阳性,4,鉴别诊断 其他原因所致甲状腺毒症 非甲亢的甲状腺疾病 非甲状腺疾病,5,Graves病的治疗,选择治疗时需要考虑 医师方面 经验 技术 医疗条件 病人方面 年龄 病程 病情 甲状腺肿
2、大程度 突眼与否 本人意愿 依从性 文化程度 经济状况 等,6,Graves病治疗方案选择,不同地区 不同医师治疗习惯/经验不同,RAI,ATD,美国,欧洲 日本,我国首选ATD 选择RAI治疗者逐年增加,ATD,RAI,7,Graves病治疗选择的差异,American Thyroid Association 1995,8,抗甲状腺药物 初始治疗 成人 轻中度甲亢 合并活动性眼病 儿童 青少年 妊娠/哺乳妇女 某些患者宁可进行第2疗程药物治疗 尤适于儿童及青少年,不同治疗方式的适应症,9,不同治疗方式的适应症,甲状腺次全切除术 抗甲状腺药物治疗后的选择 复发 明显甲状腺肿大/合并结节或疑及癌
3、变者 放射性碘治疗 美国成人首选方案 成人药物治疗复发 首选 抗甲状腺药物治疗不耐受 并发症要求根治性治疗（心脏病 等）,10,不同治疗方式的适应症,11,甲亢治疗方式比较,治疗方式的选择需综合考虑多种因素 医方 经验 技术 医疗条件 治疗的规范化 患方 年龄 病程 病情 并发症 甲状腺肿大 及/或 突眼程度 意愿 依从性 文化程度 经济状况 等,12,Graves病患者抗甲状腺药物应用原则,13,常用ATD的化学结构式,常用抗甲状腺药物,14,抑制甲状腺激素合成 -阻断甲状腺过氧化酶介导的甲状腺球蛋白上酪氨酸残基碘化 免疫抑制作用 PTU阻断T4向T3转变,15,赛治与PTU特性比较,赛治
4、PTU 半衰期 3-6小时 1小时 24小时后甲状腺过 72.5% 28.6% 氧化物酶抑制 治疗剂量 初期 15-20(30)mg 150-300mg 维持期 2.5-10mg 50-200mg 服药次数 初期 1 2-3 维持期 1 2 甲状腺功能达正常 所需时间（均值标准差） 6.7 4.6 w 16.08 13.7 w 血浆蛋白结合率 低 较高（80-90%） 通过胎盘及进入乳汁 少 很少 T4向T3转化的抑制 无 有,New Engl J Med 1986;315:24,可迅速吸收 血中药物浓度与抗甲状腺作用几乎无关,16,抗甲状腺药物治疗甲功恢复正常所需时间,治疗时间(周),甲功正
5、常病人的百分数(),丙基硫氧嘧啶 100mg，每日3次(n=17),0 5 10 15 20 25 50,100 80 60 40 20 0,甲巯咪唑 10mg，每日3次(n=66),17,P0.01,MMI and PTU 每日一次给药治疗Graves甲亢疗效比较,30例新诊Graves病治疗12周 随机分为两组 每日一次的MMI 15mg或每日一次的PTU150mg /d,Clinical Endorcrinology(2004)60,676-681,18,P0.01,Comparison of single daily dose of methimazole and propylthio
6、uracil in the treatment of Graves hyperthyroidism Clinical Endorcrinology(2004)60,676-681,治疗12周后单一剂量MMI 15mg与PTU150mg的疗效比较,19,P0.01,Comparison of single daily dose of methimazole and propylthiouracil in the treatment of Graves hyperthyroidism Clinical Endorcrinology(2004)60,676-681,MMI 与PTU治疗对TRAb变化
7、的比较,20,抗甲状腺药物治疗,MMI可在甲状腺内蓄积 甲状腺内MMI的浓度 显著高于同时测定血浆中的浓度 甲状腺内的药物浓度仅与每日服用MMI的剂量有关 与投药间期或最后一次服药时间无关 临床研究显示 MMI 15mg 1/日 30mg 1/日 10mg 3/日 疗效均佳 作用相似 多数病人15mg 1/日即可 10mg/日即使延长时间 仍有20%病人不能控制,21,抗甲状腺药物治疗,22,抗甲状腺药物治疗,作者 例数 剂量/方法 甲功恢复正常时（周） Shiroozu 42 15mgx1 5.53.6 32 30mgx1 5.33.1 50 10mgx3 5.63.0 Mashio 29
8、15mgx1 6.03.8 25 10mgx3 6.02.8,23,抗甲状腺药物治疗 A组：甲巯咪唑10mg 3/日（n=29） B组：甲巯咪唑15mg 1/日（n=25）,24,根据T4或21的水平分组给予CBZ20mg 或CBZ40mg 相当于MMI15或 30mg,ATD剂量对甲状腺功能的影响 （轻中度病人起始剂量MMI 10-20mg即可）,Clin Endocrinol (Oxf）45：511516，1996（38）,甲亢 甲减,mg,CBZ,ug/dl,25,抗甲状腺药物治疗,药物选择 * MMI治疗的优点 抑制过氧化物酶的效力强于PTU （与 PTU剂量作用比10：1） 每日1-
9、2次给药 依从性好 适合维持治疗 低剂量 副作用少 较安全 常规情况下首选,26,* PTU治疗的优点 较少通过胎盘及乳汁 妊娠及哺乳首选 较大剂量可抑制T4转T3 重症甲亢首选 此时常需400-600mg/日 多次给药 可使T3降低1020% 但不良反应的风险增大,27,抗甲状腺药物治疗,治疗阶段 病情控制阶段（4-8周） 减药阶段（8-12周） 维持阶段（12-24月）,28,抗甲状腺药物治疗,治疗方法 起始剂量 我国 MMI 15-30mg 1/日 或 PTU 50-100mg 3/日 少数 病情严重/疗效不佳 加大剂量至 MMI 20mg 2/日 或 PTU 100mg 4/日或 15
10、0mg 3/日 维持治疗 MMI 2.5-5mg 1/日 或 PTU 25mg-50mg 2/日 停药前还可减至 更小剂量 联合治疗 抗甲状腺药物加倍 + L-T4 50g /日左右,29,抗甲状腺药联合甲状腺素治疗的意义,缓解突眼 预防和缓解甲状腺肿大 预防药物性甲减 提高缓解率（没有得到重复性结果）,30,抗甲状腺药物治疗,符合停药的条件 疗程1.5年以上 甲状腺功能正常 sTSH正常 TSAb转阴 抗甲状腺药物维持剂量很小,31,停药后可能复发的指标 （多项回顾性研究） * 甲状腺肿大较明显（ 40ml） * 甲亢程度较重 高血T3/T4比率（20） * sTSH持续低于正常 * TSA
11、b持续阳性者 基线抗体水平较高 缓解的可能性较低（抗体滴度恢复正常者仍有30-50%的复发率） TRAb30U/L缓解率43.3% TRAb30U/L缓解率9% * 年龄40岁者缓解率达80%,32,* 抑郁 偏执狂 精神疲劳 是抗甲状腺药物平均治疗3年后复发的危险因素（最近 前瞻性研究） * 其他 年龄 性别 吸烟史 有无眼病 诊断前症状出现时限 等,33,“缓解” 的定义 停止药物治疗后甲状腺功能的生化指标维持正常1年 复发 主要发生在停药后3月-1年内 2/3发生在停药后2年内 随访 停药第一年每3个月/以后每年一次随访 甲减发生率 获长期缓解的Graves病者约20%发生甲减,34,治
12、疗时限,前瞻性试验显示 与治疗6个月的患者相比 治疗18个月的患者随访2年后复发率显著降低（42%比62%） 其它多项随访长至4年的前瞻性试验并未提示治疗长于1年对复发率有任何影响 复发通常发生在终止药物治疗后的前3-6个月内 此后1-2年复发率降低并出现平台 总复发率约50-60% 根据最近循证医学推荐 治疗12-18个月后 更大剂量 更长疗程或加服T4不增加缓解率,35,ATD疗程12-18月不增加缓解率,J Clin Endocrinol Metab,August 2003,88(8):3474-3481,(月),P0.05,4项前谵性研究疗程与复发率,36,抗甲状腺药物的副作用,37,
13、甲巯咪唑不良反应的发生率呈剂量依赖性 不良作用具有可预测性 为一般甲亢患者应用小剂量他巴唑提供依据 MMI与PTU的副作用发生率等同 两种药物间交叉反应的可能性50%,38,39,粒细胞缺乏抗甲状腺药物治疗最严重的副作用,粒细胞减少（粒细胞计数1500/mm3 ） 白细胞减少者可试换用另一种药物 粒细胞缺乏（粒细胞绝对计数500/ mm3 ） 大样本量研究中 粒细胞缺乏发生率 PTU0.37% MMI 0.35% 因有交叉反应 粒细胞缺乏时禁忌换用另一种抗甲状腺药物,40,多发生在治疗的前90天内 少数例外 发生突然 年长患者发生粒细胞缺乏的风险较大 死亡率高 某些HLA类型的易感人群易发生
14、用药剂量过大也有关 粒细胞缺乏及时治疗可恢复 可死于严重感染及甲亢危象,41,粒细胞缺乏的防治,定期检测粒细胞计数 4000/mm3时应进行白细胞分类 白细胞计数3500/mm3或中性粒细胞计数1500/mm3停用药物 咽痛 发热是粒细胞减少的重要征象 教育所有患者 发热或咽喉痛 立即 停用抗甲状腺药 检测白细胞 与医生取得联系,42,粒细胞缺乏的防治,粒细胞集落刺激因子 抑制粒细胞凋亡 使白细胞数目增加 轻中度粒细胞减少症 可缩短抗甲状腺药物所致粒细胞缺乏患者的康复时间及住院日 骨髓穿刺可提示预后 如骨髓前体细胞严重受抑 提示康复时间延长并对G-CSF无反应 积极抗感染广谱抗生素 必要时联合
15、应用,43,药物性肝损害,肝脏毒性发生率 0.1-0.2% 实际数字可能更高 PTU相关性肝脏毒性过敏性肝炎 转氨酶显著升高 活检可见片状或大片状肝坏死 他巴唑/甲亢平相关性肝脏毒性典型表现胆汁 淤积 活检标本 胆管内胆汁淤积 轻度门静脉周围炎 停用药物后可以完全恢复正常 但较缓慢,Arab DM,Malatjalian DA,Rittmaster RS.Severe cholestatic jaundice in uncomplicated hyperthyroidism treated with methimazole. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1083-5Cooper DS.The
