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1、第二十四章 抗动脉粥样硬化药 医学院药理学研究所,动脉粥样硬化,病因 发病机制 病理变化,危险因素,高脂血症 高血压 吸烟 糖尿病,年龄 性别 肥胖,动脉粥样硬化斑块肉眼观察,动脉粥样硬化显微镜观察,正常管腔,变窄的管腔,第一节 调血脂药,1. 血 脂 的 组 成,1. 血 脂 的 组 成,2. 脂 蛋 白 的 组 成 及 功 能,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径 (nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜 微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a),CM残粒,密度 (g/ml),【脂蛋白的种类】,【脂蛋白的生理功能】,
2、LDL 转运内源性胆固醇,HDL 将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM 转运外源性甘油三酯及胆固醇,VLDL 转运内源性甘油三酯,【脂蛋白的临床意义 】,我国人群血脂分层切点,血脂项目 (mg/dl) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 40 200 减 低 40,【高脂蛋白血症的分型】,临床实用的高脂血症（血脂异常）分型,高胆固醇血症（高低密度脂蛋白胆固醇） 高甘油三酯血症(高极低密度脂蛋白) 混合性高脂血症（上述两者都高） 低高密度脂蛋白血症,常用的调血脂药,降低TC和LDL的药物 他汀类 胆汁酸结合树脂 依折麦布 降低TG和VLDL的药物 贝特类（苯氧酸类） 烟酸类,. 降低TC
3、和LDL的药物,他汀类 (HMG-CoA 还原酶抑制剂),发展史 1976 桔青霉菌 compactin 1979 红曲霉菌 monacolin k 1980 土曲霉菌 movinolin,他汀类 (HMG-CoA 还原酶抑制剂),药物: 洛伐他汀, 辛伐他汀, 普伐他汀, 氟伐他汀 及阿伐他汀 . 药物前体: 洛伐他汀, 辛伐他汀 活性药: 普伐他汀,药理作用,1. 调血脂作用: LDL-c TC TG , HDL-c 药物特点： 剂量依赖性; 用药2周出现明显疗效， 4 -6周达高峰,他汀类药物降脂疗效对比,Circulation, 2000;101:57,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HM
4、G-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,【 胆固醇的合成】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,他汀类,【 他汀类】,作用机制,竞争性抑制HMG-CoA还原酶， Ch合成。 代偿性增加LDL受体数量及活性 减少肝脏VLDL的合成及释放。,改善血管内皮功能 VSMCs的增殖和迁移 泡沫细胞形成 血浆CRP,动脉粥样硬化过程的炎性反应 血小板聚集和血拴形成 稳定粥样斑块,2. 非调血脂作用:,临床应用,a、b、III 型高脂血症 血管成形术后再狭窄 心脑血管急性事件的预防,WOSCOPS： Pravastatin(普伐他汀) 40mg/d,TC20%，LDL-C26%，TG
5、12%，HDL-C5%，CHD事件的相对危险性31%，心血管病总死亡率32%。 4S： Simvastatin(辛伐他汀) 2040mg/d，TC、LDL-C、TG分别25%、35%和10%, HDL-C8%，心血管疾病总死亡的相对危险30%，冠心病死亡相对危险性42%。,临床试验,不良反应,消化道功能紊乱 肝转氨酶升高 骨骼肌毒性: 肌痛, CPK （肌酸磷酸激酶）, 横纹肌溶解症,横纹肌溶解症 Rhabdomyolysis,肌细胞受损伤分解，将内容物释放 入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种 疾病。临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、 关节疼痛和疲劳、肌无力等。病人尿色异 常（黑色或红色），并
6、伴有全身不适、发 热、恶心、呕吐等 。,拜斯亭事件,2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止 销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国 有31例，其他国家有21例因服用该药导致横 纹肌溶解症而死亡。,药物相互作用,2. 胆汁酸结合树脂,考来烯胺（消胆胺) 考来替泊(降胆宁),药理作用:,降低血浆 TC 和 LDL-c: TC20%25%, LDL-C15%30%,作用机制:,考来烯胺在肠道通过离子交换与胆汁酸结合， 结合后发生下列作用： 脂类吸收 阻止胆汁酸的重吸收 肝内胆固醇转变为胆汁酸, 胆固醇的水平 LDL受体 : LDL-c, TC,临床应用 IIa 、IIb型高脂蛋白血症,不良反应 恶
7、心，腹胀，便秘，高氯酸血症,3. 依折麦布 （Ezetimibe ） (胆固醇吸收抑制剂),食物胆固醇,胆系排泄,INTESTINE,排泄,VLDL,LDL,LDL-R,胆固醇吸收抑制 依折麦布,Synthesis,IDL,吸收,胆固醇吸收抑制剂依折麦布 -对胆固醇代谢的影响,依折麦布（Ezetimibe),唯一的胆固醇吸收抑制剂 单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18% 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用 安全、耐受性良好,. 降低TG及VLDL的药物,1. 贝特类 （苯氧酸类） Gemfibrazil (吉非贝齐
8、, 诺衡) Fenofibrate (非诺贝特, 力平脂) Benzafibrate (苯扎贝特, 必降脂),贝特类药物对脂代谢相关基因的调节,Apo A-II 基因表达,LPL 基因表达,ABC-1 基因表达,SR-BI 表达,Apo A-I 基因表达,Apo A-I 产生,Apo A-II 产生,LPL 产生,ABC-1 产生,SR-BI 产生,活化的PPARa,药理作用及作用机制,1.调血脂作用 TG 20-50% LDL-C 5-20% HDL-C 10-20%,2. 抗凝血和抗血栓作用 降低某些凝血因子的活化 减少纤溶酶原激活物抑制物的产生.,3.抗炎作用,IL-6 和C-反应蛋白的
9、产生,物,临床应用,IIb, III, IV 型高脂血症; 苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG患者,2. 烟酸 Nicotinic acid (烟酸) Acipimox (阿西莫司),药理作用,(1) 调血脂作用 (2) 抑制血小板聚集,(3) 扩张血管作用, TG 20-50% LDL-C 5-25% HDL-C 15-35% Lp(a),烟酸的作用机制,肝脏,循环,HDL,血清VLDL分解为LDL减少,血清 LDL-C,VLDL,肝脏产生VLDL 和apo B减少,VLDL 分泌,Apo B,肝细胞,全身循环,动员 FFA,TG 合成,VLDL,作用机制 : 脂肪细胞的脂解作用：脂
10、肪酶活性，使 FFA 从脂肪细胞释放，致肝脏合成 TG 和 VLDL 的原料不足，由于VLDL 合成释放，继而 LDL 来源。,formation of TXA2， formation of PGI2.,临床应用 II,IV 型高脂血症等 低HDL血症 ，高 LP(a)血症,. 降低 LP (a) 的药物,降Lp(a)的药物,The commonly used drugs 各类调脂药物的调脂作用比较,LDL-C HDL-C TG 他汀类 18-55% 5-15% 7-30% 胆酸螯合剂 15-30% 3-5% -/ 依折麦布 18% 1% 4% 贝特类 5-20% 10-20% 20-50%
11、烟酸类 5-25% 15-35% 20-50,第二节 抗氧化剂,LDL,Chemical modified Ox-LDL Gly-LDL Gly-ox-LDL LDL-CIC,动脉粥样硬化,【LDL 的化学修饰】,1OX-LDL促进AS病变发生和发展,2. LP(a)和VLDL被氧化可增强其致AS作用,3. HDL被氧化可转化为致AS作用,调血脂作用: TC10%20%, LDL-C5%15%, HDL-C and apoAI.,阻止LDL免于过氧化.,对动脉粥样硬化病变的影响,药理作用及机制:,普罗布考（Probucol ）,1. 各种类型的高脂血症 2. 血管成形术后再狭窄,临床应用,第三
12、节 多烯脂肪酸类 （PuFA),Eicosapentaenoic acid, EPA( 二十碳五烯酸 ) Docosahexaenoic acid,DHA( 二十二碳六烯酸 ) -linolenic acid，-LNA( -亚麻酸 ),n-3 型多烯脂肪酸,药理作用及机制,1. 调血脂作用 TG、 VLDL, HDL-c, HDL2,2. 非调血脂作用 PG LT,AA,Antithrombosis,N-3 PuFA,Instead of,血管扩张 pt聚集 AA TXA2 - - - + PGI2 + - - - EPA TXA3 - + PGI3 + - - -,血小板源性生长因子的释放
13、VSMCs 增殖和迁移,红细胞的可塑性， 改善微循环,抑制动脉粥样硬化早期细胞因子的表达,临床应用,高TG性高脂血症、糖尿病并发高脂血症。,n-6 型PuFA,亚油酸、-亚麻酸 月见草油: 含亚油酸70%, -亚麻酸6%-9%,第四节 动脉内皮保护药 （Endothelial protective agents）,Drugs:,低分子量肝素 天然类肝素: 硫酸乙酰肝素 硫酸软骨素 藻酸双酯钠,药理作用,保护内皮 抑制白细胞黏附及迁移 抑制平滑肌细胞的增殖和迁移 抑制血小板聚集,使用调血脂药应注意的问题,高脂血症患者首先应采取控制饮食、增加运动、减轻体重等一般性措施。三个月后，未达目标水平者应给以调脂药物。 合理选用调脂药物:贝特类可降低LDL-C和TG;他汀类降LDL-C比贝特类明显,降TG和升高HDL不如贝特类。 多不饱和脂肪酸可以降低TG,但降低TC效果差。 烟酸类部分患者用后有脸红、心悸、皮肤僵痒和胃肠道不适。 降胆固醇药对肝脏有一定损害。 人体需要一定量的血脂来维持正常机体功能。 应忌烟酒。,谢 谢 大 家!,
