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1、2019/10/28,1,第二章 机体对药物的作用 -药代动力学,第一节 药物的转运 第二节 药物的体内过程 第三节 药物代谢动力学的基本概念,2019/10/28,2,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,2019/10/28,3,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,1,2019/10/28,4,第一节 药物的转运,药物从给药部位进入血液，从血液分布到各组织，以及自体内排泄，都要通过机体的生物膜，这一过程称为药物的跨膜转运，简称转运。药物在体内的吸收、分
2、布、排泄过程都需要药物的转运。,2019/10/28,5,药物的转运主要有以下四种形式p4：,被动转运 主动转运 易化扩散 胞饮胞吐/吞噬作用,2019/10/28,6,next,2019/10/28,7,2019/10/28,8,一、被动转运,药物由高浓度一侧转运到低浓度一侧的过程。 药物的理化性质，如分子的大小、脂溶性、极性等因素影响药物的转运。被动转运又包括以下二种形式： 简单扩散 滤过,2019/10/28,9,1.简单扩散,药物依其脂溶性扩散的过程，又称脂溶扩散。 细胞膜具有类脂质结构，脂溶性药物可溶于类脂质透过细胞膜。因此药物的脂溶性越大，越易通过细胞膜，扩散也越容易。,呈梯度转运
3、 高 低 不耗能 浓度相等时，扩散停止 无竞争抑制,2019/10/28,10,影响被动转运的因素,脂溶性 大，易通过 分子量 小，易通过 解离度 极性高、解离度大、脂溶性小 不易通过细胞膜（可改变） 离子障,2019/10/28,11,非离子型药物脂溶性大，可以自由穿透，通过生物膜，而离子型药物解离成阴、阳离子后，极性增加，脂溶性下降，就被限制在膜的一侧，则不易扩散，这种现象称为离子障，而药物的离子化程度取决于自身的pKa及其在体液中的pH。,一般来说，弱酸性药物在酸性环境中非离子型多，则易被吸收；弱碱性药物则相反，在酸性环境中离子型多，不易吸收，而在碱性环境中非离子型多，则易被吸收。,20
4、19/10/28,12,简单扩散,细胞膜是液态双分子层脂质结构，据相似相溶原理,2019/10/28,13,简单扩散,2019/10/28,14,简单扩散,2019/10/28,15,简单扩散,2019/10/28,16,2.滤过,水溶性小分子药物通过亲水孔道的转运；在流体静压或渗透压的影响下，许多小分子、水溶性的极性物质或非极性物质，通过生物膜的膜孔而扩散；,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。,2019/10/28,17,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过；,2019/10/2
5、8,18,二、主动转运（载体转运）,是药物由低浓度的一侧转运到高浓度的一侧的过程，在该过程中，细胞膜为转运提供载体，且消耗能量，有饱和现象； 如：5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。,2019/10/28,19,载体转运特点,需要载体 具有饱和限速 具有竞争抑制 使药物集中在某一器官或组织 逆梯度差转运，需耗能 主动转运 顺梯度差转运，不需耗能 易化扩散,2019/10/28,20,三、易化扩散,又称促进扩散、协助扩散，是靠载体顺浓度梯度跨膜转运的方式。,图 易化扩散示意图,2019/10/28,21,注：K+于细胞内比细胞外高2030倍,2019/10/28,22,四、胞饮/吞噬作用,细胞膜通过主动变
6、型，将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程，称为胞饮/胞吐。 细胞膜摄入固体颗粒的过程，称为吞噬作用。,2019/10/28,23,被动转运与主动转运的比较,2019/10/28,24,五、影响药物通过细胞膜的因素,（一）药物的解离度和体液的酸碱度 （二）药物的通透性、浓度差和膜面积 （三）血流量 （四）细胞膜转运蛋白的量和功能,2019/10/28,25,一、吸收,静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。,第二节 药物的体内过程,2019/10/28,26,给药途径主要有 消化道吸收 消化道外吸收,2019/10/28,27,（一）给药途径,胃肠道给药 口服(peros，po
7、)、舌下、直肠给药 胃肠道外给药 a)注射给药 静脉注射（iv），起效迅速 肌肉注射（im），可应用较大剂量 皮下注射（sc），吸收少 b)吸入给药 肺泡 c)经皮给药,2019/10/28,28,1.消化道给药,内服可溶性药物，从消化道吸收的方式，一般为简单扩散（脂溶扩散），少数营养物质则通过主动转运。 由于药物的吸收速度受体液pH值的影响，而各种动物胃内的pH值差异很大，因此，同一药物在不同动物胃中的吸收率是不完全相同的。,2019/10/28,29,2019/10/28,30,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),2
8、019/10/28,31,舌下给药 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,直肠给药 经直肠给药仍避免不了首关消除；吸收不如口服；唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。,因可经上痔静脉通路进入门静脉到达肝脏。,2019/10/28,32,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,2019/10/28,33,影响药物在消化道吸收的主要因素：,药物的理化性质 吸收部位的环境 药物的剂型 病理因素,2019/10/28,34,（2）吸
9、收部位的环境 胃内容物充盈程度 胃肠排空速度； 胃肠蠕动快慢 同时服用的食物或其他药物 胃肠道pH,（1）药物的理化性质 分子大小、脂溶性、解离度、溶解度；,2019/10/28,35,（3）药物的剂型 药物的剂型及其制造工艺影响药物的崩解及溶解，故影响药物的吸收。 （4）病理因素 如胃肠淤血、水肿、溃疡等影响药物的吸收。,2019/10/28,36,2.消化道外给药,通过以下各种给药途径吸收：,注射给药的吸收速度，主要取决于：, 制剂的溶解度； 药物的剂型； 给药局部组织的血流量。,2019/10/28,37,呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，
10、吸收迅速； 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),主要产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等； 气雾剂抗哮喘药的使用属于局部用药。,2019/10/28,38,注射给药 特点是吸收迅速、完全；适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油 ）。,但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。,2019/10/28,39,静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,肌肉注射 被动扩散过滤，吸收快而
11、全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,皮下注射 吸收较慢，有刺激性的药物疼痛，量不可过大。,2019/10/28,40,脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,经皮给药 仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。 药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。,2019/10/28,41,口服给药：药物的吸收速度和生物利用度较注射方法略差，且易受制剂和机体等方面多种因素的影响; 静脉注射：起效快，起始血药浓度高，但落差较大，对治疗范围较窄的药物不宜选用; 肌内及皮
12、下注射：生物利用度比口服好，但略低于静脉内给药; 静脉滴注：滴注用药时，其血药浓度与总剂量无关，而与滴注速率关系较大，因此可以产生不同程度的药理效果;,各种给药方式的血药浓度有何差别呢？,2019/10/28,42,图 给药方式与血药浓度的关系,2019/10/28,43,（二）影响吸收的因素,理化性质 脂溶性、分子量 给药途径 口服 方便但有明显的首过消除 吸入 起效迅速 舌下、直肠有毛细血管可以吸收 静脉注射吸入舌下、直肠肌肉皮下口服经皮 其他 药物方面：剂型 机体方面：po与胃排空速度、蠕动快慢有关； 注射时与注射部位血管多少有关。,2019/10/28,44,二、分布,药物从血液向组织
13、、细胞间液和细胞内液转运的过程，叫做分布。 由于各组织器官和药物的特性不同，多数药物在体内的分布是不均匀的，并随着药物的吸收与排泄不断变化着。,2019/10/28,45,（一）药物分布的特点,药物的分布不均匀、不同步 强心苷 如果主动转运，则药物集中在某一特定器官 氯喹、碘,2019/10/28,46,1.药物的理化性质 如分子大小、脂溶性、极性、解离度等。 脂溶性高或小分子的易于进入细胞内，离子 型药物较难通过毛细血管壁而进入组织。,（二）影响药物分布的因素,2019/10/28,47,2.局部组织的血流量,血流量大的器官，如心肝肾脑等，药物在这些器官的灌注比较充分，往往易于在这些器官发挥
14、药理作用或引起毒性反应。,2019/10/28,48,3.药物与血浆蛋白结合率,药物进入血浆中有一部分与血浆蛋白结合，称结合型药物；有一部分则保持游离状态，称游离型药物。,游离型药物可以通过生物膜，而结合型药物使分子加大，则不易通过生物膜进入其他组织，因而影响药物的分布，常使药物失去药理活性。只有游离型药物才具有药理活性。,2019/10/28,49,结合的特点,可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中。 结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换。 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换。 具饱和性。,2019/10/28
15、,50,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,4.组织屏障,2019/10/28,51,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,2019/10/28,52,2019/10/28,53,5.药物与组织的亲和力,药物与器官或组织的亲和力越大，它在该组织中的分布就越多。,6.病理因素,严重的寄生虫病、失血性疾病或营养不良患畜，由于血浆蛋白大大减少，可使血中游离药物浓度增加，影响药物作用的强度。,2019/10/28,54,三、代谢,1.概念,2019/1
16、0/28,55,代谢激活 母体和转化物均有活性 转化不是解毒 生物转化的方式 氧化、还原或水解（相反应），结合（相反应）,失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，药物消除的方式之一。,2.转化的结果,活化：前体激活，无活性的前体物质转化为有活性的物质。如：左旋多巴多巴胺,2019/10/28,56,2019/10/28,57,四、排泄,排泄是药物在体内的最后过程；肾脏是大多数药物排泄的重要器官；此外，胆道、肺、汗腺、乳腺以及胃肠道也可以排泄某些药物。,已吸收入血的原型药物或其代谢产物通过机体排泄器官排出体外的过程，叫做排泄。 是药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程 是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄,2019/10/28,58,肾小管直接排泄 近曲小管主动分泌 某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素 肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量,
