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1、第三章 药物效应动力学,药物基本作用 药物量效关系 药物与受体,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 药物作用（drug action）是指药物与机体组织间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity) 药理效应(pharmacological effect)是药物作用引起的机体在功能和形态上的改变，结果是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性(selectivity),药物作用 与 药理效应 （ drug action ） （ pharmacological effec） 肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升
2、（效应）,药理效应的基本表现,兴奋(excitation)：使机体器官原有功能 提高、亢进(augmentation) 抑制(inhibition): 使机体器官原有功能 减弱、麻痹(paralysis) 过度兴奋转入衰竭(failure),例如:肾上腺素生高血压 呋噻米增加尿量,例如：阿司匹林退热 吗啡镇痛,药物作用的特异性,特异性： 大多数药物是通过化学反应而产生药理作用的 这种化学反应的专一性使药物作用具有特异性 例如： 阿托品特异性阻断M-胆碱受体 而对其他受体影响不大 特异性的物质基础：药物的化学结构,药物作用的选择性,含义: 药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官
3、或组织没有作用或没有明显作用. 意义: 理论上可作为药物分类的依据 应用上可作为临床选药和拟订治疗剂量的依据在 制药上可作为研究的方向,二、治疗效果（疗效）,1对因治疗(etiological treatment) 用药目的在于消除原发致病因子 彻底治愈疾病，或称“治本”，例如抗生素 2对症治疗(symptomatic treatment) 用药目的在于改善症状，或称“治标”,三、不良反应,不良反应(adverse reaction)p26 药源性疾病（drug-induced disease) 1副作用(side reaction):药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。由于药理
4、效应选择性低，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副作用。一般轻微，且多数是可以恢复的机体功能变化。为固有作用,可以预知，可以避免或减轻。 例如:阿托品 麻黄碱,important,三、不良反应,2毒性反应(toxic reaction) :指药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应，一般较严重，可以预知也是应该避免发生的不良反应。例如：催眠药过量,急性毒性 CVS、CNS、R 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变,important,三、不良反应,3后遗效应(residual effect) :指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。例如：催眠
5、药 4停药反应(withdrawal reaction) :长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又称回跃反应(rebound reaction) 。例如：普奈洛尔降血压 预防措施：缓慢停药,三、不良反应,5变态反应(allergic reaction) :机体接受药物刺激后发生的异常的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感化过程而发生的免疫反应，也称过敏反应(hypersensitive reaction),变态反应(allergic reaction)特点 : 过敏体质容易发生 首次用药很少发生，常在第二次或 用药时出现多次 反应性质与药理作用和剂量无关, 已致敏者可终生
6、不消退 结构相似的药物可有交叉过敏反应 药理性拮抗药无效,6特异质反应(idiosyncrasy) : 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。是一类先天遗传异常所致的反应. 例如： 特点：,与剂量有关 症状与药物固有作用有关 药理性拮抗药有效 高敏体质 非免疫反应,第二节 药物剂量与效应关系,量- 效关系(dose-effect relationship)： 药理效应与剂量在一定范围内成比例 量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性 量-效曲线(dose-effect curve ): 药物的效应为纵坐标,剂量或
7、浓度为横坐标 所得到的曲线,1、什么是量效关系？ 2、如何反映量效关系？ 3、从量效曲线上应掌握的药理学基本概念,药物作用的量效关系曲线,由于所观察的药理效应指标的不同按性质分类: 1、量反应 2、质反应,量反应与质反应,量反应(graded response)：药理效应强弱是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示 例如：p27 质反应(all-or-none response或quantal response)药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示 例如:p27,important,量反应几点说明（要点）,量反应决定效应的因素是剂量 量反应
8、的量效曲线是测定不同剂量下药物效应强度的指标 量反应所研究的对象是个体 从量反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点,最大效应(maximal effict，Emax )：当药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应，也称效能（efficacy). 反映药物的内在活性。 效价强度(potency)：能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。反映药物与受体的亲和力。 最小有效量（minimal effective dose)：能引起效应的最小剂量。也称阈剂量。,important,important,效能与效价的临床意义,比较药物作用的强弱,important,对数剂量-效应曲线-
9、 表示效价强度和效能的区别 A.表示两药效价强度不同，效能一样；B. 表示两药效价强度和效能都不同,各种利尿药的作用强度及最大效能比较,A,B,A,质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,质反应几点说明（要点）,质反应决定效应的因素是个体反应的差异性 质反应的量效曲线是测定某一剂量下某种效应发生频数的指标 质反应所研究的对象是群体 从质反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点,半数有效量(median effective dose ED50 )：能引起50%动物出现阳性反应的药物剂量。 半数致死量(median lethal dose LD50 )：能引起50%动物出现死亡的药物剂量。 临床意义：
10、评价药物安全性,药物的安全性评价,治疗指数(therapeutic index) ：TI LD50/ED50的比值，是药物的安全性指标 安全范围(margin of safety) ： ED95LD5之间的距离，其范围越大越安全。,important,药物作用机制,研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用 （阐明药理效应的初始反应及其中间各环节） 载体 酶 细胞膜的离子通道 核酸 受体 免疫系统 基因,第三节 药物与受体,受体(receptor)的概念、特性 配体(ligand),也称第一信使（内源性、外源性） 激动药(agonist) 拮抗药(antagonist) 受体脱敏（receptor
11、desensitization) 受体增敏（ receptor hypersensitization),二、受体的概念和特性,受体(receptor)的概念: p29 配体(ligand)的概念:是能与受体特异性结合的物质,也称第一信使. 受体的特性：灵敏性（sensitivity) 特异性（specificity) 饱和性（saturability) 可逆性（reversibility) 多样性（multiple variation),important,三、受体与药物的相互作用,、受体学说 1、占领学说 2、备用受体学说（修正占领学说） 3、速率学说 4、变构学说（又称二态模型学说）,（一
12、）、受体学说,1、占领学说 (occupation theory) p29 要点: 药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。 药物与受体的相互作用是可逆的。 药物浓度与效应服从质量作用定律。 占领学说适用于激动剂。 不足: 不能解释一些药物占领受体后，为什么不产生效应的现象。 不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95-99的受体未被占领的事实。,(一)、受体学说（续）,2、备用受体学说（spare receptor theory）p31 要点: 药物引起最大效应时,不一定占领全部受体 药物即具有亲和力（affinity) ，又具有内在活性(intrinsic activity, )
13、才能引起生物效应。只有亲和力而无内在活性不产生效应。 亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。 激动剂 ，部分激动剂,拮抗剂 药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体,3、速率学说(rate theory) 要点： 药物的作用并不与被占领的受体数量呈正比，而是与单位时间内药物分子同受体相接触的总数成正比。,(一)、受体学说（续）,（一）、受体学说（续）,4、变构学说（allostearic theory)又称二态学说(two state theory)p35 要点： 受体有两种状态，既静息态（Ri)和活化态(Ra)，二者可互变。 激动剂主要与Ra结合，拮抗剂与R
14、i及Ra亲和力相等，部分激动剂与Ra及Ri均有一定的结合,但与Ra 亲和力大。 与Ra结合可产生效应，与Ri结合则不产生效应。,、受体药物反应动力学,D+R,DR,E,反应达到平衡时：,KD,=,D, DR , R ,因为RT=R+DR（RT为受体总量），代入上式,KD是解离常数,D: 药物 R: 受体 DR: 药物-受体复合物 E: 效应, 通过受体动力学的学习,来了解配体、受体、两者 结合体及效应之间的关系。,当D=0时，效应为0， 当DKd时，DR/RT=100%，达最大效能，即DRmax=RT 当DR/RT=50%时，即50%受体与药物结合时，KD=D 解离常数KD即游离药物的浓度 K
15、D值越大，引起最大效应所需的药物浓度越大，亲和力越小，结合型药物越少，两者成反比。 亲和力：药物与受体结合的能力,亲和力指数:pD2=-logKd,pD2=-logKD（解离常数KD的负对数为亲和力指数pD2) 亲和力指数的值与亲和力成正比 内在活性(intrinsic activity)： 激活受体产生药理效应的能力，用表示 激动药=1; 拮抗药= 0; 部分激动药0 1药物作用取决于亲和力和内在活性 两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱 两药内在活性相等时则取决于亲和力大小,A图 a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等， 但内在活性（Emax）不等 B图 a,b,c 三药与受体
16、的亲和力（pD2）不等， 但内在活性（Emax）相等,药物与受体的 亲和力及其内 在活性对量效 曲线的影响,四、作用于受体的药物分类,1、激动药 （ agonist） 概念：既有亲和力又有内在活性的药物 分类：完全激动药（full agonist) =1 部分激动药（partial agonist) 0 1 2、拮抗药 （antagonist） 概念：有亲和力而无内在活性的药物。 =0 分类 ：竞争性拮抗药 激动药Emax不变 激动药量效曲线右移 拮抗参数pA2 非竞争性拮抗药 Emax下降 曲线右移,important,竞争性拮抗药(competitive antagonist),与受体结合是可逆的，能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被增加激动药
