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1、看见希望 康柏西普治疗AMD,2014年大连,背景介绍,AMD研究及治疗思路的发展变化,目前在临床前和临床实验中的药物,以上列出正处于研发阶段的药物1：包括一些酪氨酸激酶和补体抑制剂 等；另外，Fovista 已进入III期临床实验，通过抑制PDGF，使周细胞剥皮死亡，新生的血管内皮细胞因缺乏周细胞保护而更易受抗VEGF攻击，联合用药疗效好,1 Peter K.Kaiser, Emerging Therapies for Neovascular Age Related Macular Degeneration, Ophthalmology 2013;120:S11S15,图示抗VEGF治疗CN
2、V的变化,anti-VEGF,雷珠单抗 (2012进入中国1) 它使抗VEGF成为治疗wAMD的一线方法; 但是雷珠单抗,贝伐单抗缺点： 每月给药,是极大负担，增加不良反应发生,诱发地图样萎缩2 PRN给药方案,不能维持最佳视力; 一些病人对雷珠单抗,贝伐单抗耐药或无反应, 这类的病人需个性化治疗,使联合治疗成为趋势3; 新一代的抗VEGF产品康柏西普-多靶点, 对VEGF-A高亲和力, 从而减少治疗频次, 避免和减少不良事件的发生给wAMD治疗带来新希望;,我国抗VEGF的现状,1 2 P Mitchell et al, Ranibizumab(Lucentis) in neovascula
3、r age-related Macular degeneration :evidence from clinical trials, Br J Ophthalmol 2010;94:213 3 Tozer K et al, Combination therapy for neovascular age-related macular degeneration refractory to anti-vascular endothelial growth factor agents, Ophthalmology. 2013 Dec;120(12):2448,VEGF和它的受体,康柏西普: 结构特点
4、,康柏西普的分子结构,康柏西普（Conbercept）是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白。核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2，和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成（分子量约142KD） 全人源化氨基酸序列 亲和力高，比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGF 阻断VEGF-A所有亚型和PlGF 完全穿透视网膜,康柏西普作用于VEGF家族的位点,康柏西普与VEGF-A的亲和力比雷珠单抗高200倍,分子重量,40 mg/ml,149,贝伐单抗,雷珠单抗,康柏西普,48,142,亲和力,Kd=58pmol/L1,Kd=46pmol/L2,1
5、Stewart MW, Rosenfeld PJ. Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap. Br J Ophthalmol. 2008;92(5):667668 2Stewart MW. What are the half-lives of ranibizumab and afibercept (VEGF Trap-eye) in human eyes? Calculations with a mathematical model. Eye Reports. 2011;1:e5.,Kd=0.1-0.3pmol/L,康柏西
6、普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）,结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超过15天药物仍能在眼内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高,1 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,临床前研究,康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）
7、,0.5mg玻璃体腔注射后： 康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml，这比玻璃体内浓度低1000倍；而0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度150ng/ml。 玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普，半衰期是45天，而雷珠单抗为3.59天,雷珠单抗的药代动力学指数1,1Jacques Gaudreault et al, Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration, Investigative Ophthal
8、mology & Visual Science,February2005,Vol.46,No.2 1 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,康柏西普的药代动力学指数2,结果表明：与雷珠单抗相比，玻璃体腔注射后，康柏西普具有延长的眼内停留时间，进入血液循
9、环浓度低；且经玻璃体腔注射后血清半衰期二者相似,康柏西普重要注册临床试验,Ia 期试验,单中心，开放式，非对照，剂量升级试验1 (N=27）,0.05 mg n=3,0.15 mg n=3,0.5 mg n=6,1.0 mg n=6,2.0 mg n=6,3.0 mg n=3,主要结果,I 期,1 Zhang M et al, A phase 1 study of KH902, a vascular endothelial growth factor receptor decoy, for exudative age-related macular degeneration, Ophthalm
10、ology. 2011 Apr;118(4):672-8,Ia 期试验安全性结论,单次玻璃体腔注射康柏西普到3.0mg剂量是安全及可耐受的; 未发现剂量限制性毒性; 试验中无眼炎症反应，无眼内炎发生; 未发现与药物相关全身系统不良事件发生; 主要的不良事件多数是与注射操作有关的一过性眼压升高及注射部位的微量出血,Ia 期试验有效性结果,图表显示：各剂量组单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均最佳矫正视力的变化（P0.05）。每次访问的竖线代表平均值的标准误差。,n=4,n=3,n=6,n=6,n=6,n=3,Ia 期试验有效性结果,图表显示：单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均中心视
11、网膜的变化（P0.05）。,n=28,康柏西普3.0mg单次给药后OCT, FFA 变化,病历报告,治疗前,治疗后42天,视力由治疗前的20/320 提高到治疗后第42天的20/200,提高了9个字母,Ia 期试验有效性结论,视力提高 中心视网膜厚度降低 CNV面积减少 需更进一步的研究观察,HOPE 试验,开放式，多中心，随机化临床试验 N=36,受试者随机化 1：1,2 mg q4 wks n=18,核心治疗期第12周结束,第52周再次进行评价,0.5 mg q4 wks n=18,主要终点指标： 安全性评价,次要终点指标： 最佳矫正视力（BCVA）,HOPE 试验（3+PRN）,SCN,
12、结束,核心治疗期,延长治疗期,0.5 mg,2.0 mg,SCN=筛选期； BSL=基线；完成阶段研究（下次访视注射药物前）；SC=完成研究,0.5mg prn,2.0mg prn,HOPE试验有效性结果-BCVA,( n=36, p0.05),HOPE试验有效性结果-CRT,-203.94,-214.6,( n=36, p0.05),HOPE试验平均给药次数,给药次数,HOPE 试验总结,HOPE试验结果显示： 0.5mg 组和2.0 mg组的疗效和AEs发生率没有统计学差异 0.5mg 康柏西普眼用注射液是推荐剂量,问题？,谢谢！,后备问题 1：关于VEGF-B,参考文献,VEGF-B 所
13、扮演的多方面的角色,VEGF-B 并不能称之为生长因子, 因为在VEGF-B缺乏的老鼠身上, 生长正常进行 VEGF-B 长期被认为是 新生血管因子, 但大多数情况下, 处于静止状态 在一定病理情况下, 它和血管生长相关 在另外的病理情形下, 它能抑制肿瘤生长, 起到心脑保护性作用 这些矛盾的说法, 使得VEGF-B的机能高深莫测,Complicated life, complicated VEGF-B Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA,抗
14、VEGF-B 可以抑制CNV和视网膜的新生血管,用去除基因和中和抗体或shRNA的方法拮抗VEGF-B , 实验结果如下图,VEGF-B is dispensable for blood vessel growth but criticl for their survival, and VEGF-B targeting inhibits pathological angiogenesis Fan Zhang et al. And Xuri Li,VEGF-B 功能是在病理性血管新生和生理性血管存活保护中寻找平衡,VEGF-B 在初期有血管生长保护避免凋亡的微小作用 但是VEGF-B的这种血管生
15、长实际上起到的极大的促进血管新生的作用 所以抑制VEGF-B是治疗眼部新生血管的有效方法,Complicated life, complicated VEGF-B Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA,后备问题 2: 关于对全身的影响,药效学: 重组融合蛋白早期的临床实验显示0.3mg/kg(21mg总量）经静脉给药,不足以充分截获全身的VEGF。用于玻璃体内注射的最大剂量是每月0.5mg,其具有留在眼内的延长的能力,阻断眼内的VEGF。所以可
16、以预测这个眼内剂量的全身活性是可以忽略不计的,因为它迅速和VEGF结合而失去活性。 药代学及机理：通过两种途径从循环中消除: 一种与VEGF结合成为无活性的复合物;另一种是由FC受体或胞饮作用而蛋白水解（这个和抗体的分解代谢相同),J.A Dixon, S.CN Oliver , J. L Olson & N. Mandava VEGF Trap-Eye for the treatment of neovascular age-related macular degeneration Expert Opin. Investig.Drugs(2009) 18(10),VIEW1&2不良反应分析(与Lucentis头对头比较）,View1&21研究头对头比较了雷珠单抗和阿柏西普不良反应情况，结果显示二者不具有明显差异，甚至雷珠单抗的发生率在绝对值上大于阿柏西普,1Jeffrey
