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1、第5章 胆碱受体激动药和阻断药,目的要求,1. 了解乙酰胆碱的M、N样作用，掌握毛果芸香碱的作用机理及临床应用。 2. 了解抗胆碱药对腺体分泌、眼、平滑肌、心血管和中枢神经系统的影响。 3. 掌握阿托品的药理作用、临床用途、不良反应、中毒表现及处理和禁忌症。 4. 掌握山莨菪碱、东莨菪碱对外周血管、中枢神经系统及眼、腺体选择性作用，区别它们的临床用途。 5. 掌握琥珀胆碱、筒箭毒碱等的作用机制、特点及临床应用。,1 胆碱受体激动药（Cholinoceptor Agonists）,1.胆碱受体激动药：能与胆碱受体结合，并激动受体，产生与递质Ach作用相似的药物。 2. 分类,一、M胆碱受体激动药
2、,（一）胆碱酯类,共性： 1、季胺基团； 2、亲水性强，脂溶性差，不宜口服； 3、不易透过血脑屏障； 4、主要由乙酰胆碱酯酶水解，难易程度相差大 5、激动M受体为主，空间选择性高，SR（效能）,乙酰胆碱 其性质不稳定，极易被体内乙酰胆碱酯酶（AChE）水解，且其作用广泛，选择性差，故无临床实用价值；但由于其为内源性神经递质，分布较广，具有非常重要的生理功能。 目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药。,药理作用 1. M样作用：静脉注射小剂量ACh即能激动M受体，产生以下作用： （1）抑制循环：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压降低； （2）兴奋平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌
3、收缩； （3）瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩； （4）腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。,2. N样作用：剂量稍大时，ACh除激动M受体外，还能激动N受体，产生N样效应： （1）N1兴奋：植物神经节兴奋，交感神经和副交感神经兴奋双重作用； （2）N2兴奋：骨骼肌收缩。 3. 中枢作用： 实验表明：记忆力。,醋甲胆碱,特点：水解速度慢，作用t较Ach长；有M样作用，无N样作用；心血管系统作用明显。 用途：口腔黏膜干燥症；偶用于支气管高敏性诊断。,卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）,特点：不易被Ach水解，作用t常；选择性差，对M、N受体均有激动作用；对膀胱和肠道作用明显; 用途：局部滴眼治疗青光眼
4、，术后腹气胀和尿潴留。但副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差。,贝胆碱,特点：不易被Ach水解；口服、注射均有效；可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用弱。 用途：术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留等。 另外，其对M受体具有相对选择性，故其疗效较卡巴胆碱好。,又名皮鲁卡品，是从毛果芸香属（pilocapus）植物中提出的生物碱。为叔胺类化合物，其水溶液稳定。现已能人工合成。 丁公藤碱：直接激动M受体，作为毛果芸香碱代用品。,（二）生物碱类,毛果芸香碱（pilocarpine）,【药理作用】,能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，产生M样作用，尤其对眼
5、和腺体作用最为明显。 1对眼的作用：以其溶液滴眼，可引起： (1)缩瞳：由于激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2)降低眼内压： 眼内压：房水对眼球内具有一定压力，称为 房水循环过程：房水是由睫状体上皮细胞分泌及虹膜后房面血管内的液体渗出产生的，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经小梁网(滤帘)流入虹膜静脉窦而进入血循环。 毛果芸香碱通过缩瞳作用使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼内压下降。,(3) 调节痉挛：（看近物清楚）：睫状肌向瞳孔中心收缩，悬韧带松驰，晶状体变凸，适合于视近物。,2. 腺体： 本品吸
6、收后，通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。,【用途】,1. 青光眼：闭角型（充血性青光眼）和开角型（单纯性青光眼）均有效，滴眼时压迫内眦，避免药液经鼻腔吸收产生副作用 2.虹膜炎：与阿托品交替使用，防止炎症时虹膜与晶状体粘连。,毒蕈碱（Muscarine）,从捕蝇中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。 试问：如果误食了含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？,症状：,M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。 包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。,处理：,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌内注射一
7、次。,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后， 可能出现哪些症状，怎样处理？,一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。 解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，阿托品无效；特异抗毒血清有效。,二、N胆碱受体激动药,又名尼古丁，由烟草中提取，可兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体。其对神经节的N受体作用呈双相性，即开始作用时可短暂兴奋神经节N受体，随后可持续抑制神经节N受体。 由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。,烟碱（nicotine）,2 胆碱受体阻断药（抗胆碱药）,分类： (1)M-受体阻断药：平滑肌解痉药（节后抗胆碱药） 天然的阿托品类生物碱：阿托品、
8、东莨菪碱等； 人工合成代用品：后马托品和普鲁本辛等。 (2)N-受体阻断药： 神经节阻断药（阻N1受体）：阿方那特即樟磺咪芬和美卡拉明等； 骨骼肌松弛药（阻N2受体）：琥珀胆碱等。,一、M受体阻断药,M胆碱受体阻断药能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与平滑肌、心肌、腺体细胞、外周神经和中枢神经的M胆碱受体结合，从而拮抗拟胆碱作用。,（一）阿托品和阿托品类生物碱,其是托品酸和莨菪醇所构成的酯。天然存在于植物中的生物碱是左旋莨菪碱（不稳定），提取过程中得到消旋莨菪碱阿托品（稳定）。,阿托品（Atropine）,也抑制汗腺分泌,器官,作用,用途,1.腺体,
9、对唾液腺、汗腺分泌抑制明显,胃酸分泌作用弱，但哌仑西 平作用明显, 麻醉前给药, 流涎(重金属中 毒,帕金森病), 盗汗(肺结核), 哌仑西平治疗 胃溃疡,【药理作用及用途】,虹膜、睫状体炎 验光 配镜（儿童, 准确测出 晶状体屈光度) 青光眼禁用。,3. 平滑肌,胃肠平 降低胃肠平滑肌的收缩 滑肌 幅度和频率 蠕动 胃肠括 幽门括约肌若处于收 约肌 状态，则可松弛,缓解胃、肠绞痛,可缓解幽门痉挛性胃痛,2.眼,阻断瞳孔括约肌M受体， a 受体相对占优势，扩瞳， 可持续7-10日,阻断睫状肌的M受体 调节麻痹，视近物不清 （可维持7 12日),可致眼内压,膀胱,膀胱逼尿肌松弛、三角肌收缩，减少
10、排尿 作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差,输尿管,膀胱刺激症状、 尿频、尿急 遗尿症,和中药排石汤配伍，可增加疗效,胆管,对胆道系统作用不明显,胆绞痛效果差，常和哌替啶或吗啡合用,支气管,作用弱，支气管哮喘主要用拟肾上腺素药,异丙基阿托品可治疗喘息型慢支,4 心脏,心率增快: 阻断心脏M2受体,心率 ，青壮年增加更明显 心率减慢：0.4-0.6mg 阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体，抑制了负反馈效应，使Ach释放增多。,治疗窦房阻滞、房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常。如窦性心动过缓等,5、血管,治疗感染中毒性休克：解除血管痉挛，改善微循环。 伴高热、心率过快者不用,大剂量扩张血管： 出汗
11、体温 血 管被动扩张 散热； 直接扩血管,其它,阻断M受体,解救有机磷酸酯类中毒,中枢神经系统 1-2mg 兴奋延脑和大脑； 4 mg 中枢兴奋明显（烦躁不安、谵妄等）； 10 mg 以上，中枢症状明显（幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等）。,不良反应,1. 阿托品作用广泛，应用其中一种作用时,其他作用则成为副作用。 口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红、中枢中毒症状。 阿托品的最低致死量，成人为：80-130 mg，儿童为 10 mg。,2. 阿托品类植物：颠茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎，过量食用，也可出现阿托品样中毒。,3. 阿托品中毒的解救： 对症处理：洗胃、导泻。 毒扁豆碱
12、1-4 mg（儿童0.5 mg）缓慢注射，对抗阿托品中毒（包括谵妄与昏迷）。因为毒扁豆碱维持作用时间短,需反复给药。 地西泮可解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M受体，加重中毒)。 禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困难）。,山莨菪碱 anisodamine 来源： 唐古特莨菪中提取的生物碱，也 称654，人工合成品为 654-2。,与阿托品相比，其特点如下： 1 .中枢兴奋作用弱 2 .扩瞳作用弱 3 .抑制唾液分泌作用弱 4 .选择性解除血管痉挛 5 .选择性解除平滑肌痉挛,用途： 1 感染中毒性休克 2 内脏平滑肌绞痛 不良反应，禁忌证同阿托品,东莨菪碱 scopolami
13、ne,2 .抑制腺体分泌作用阿托品 3 .中枢抗胆碱作用 4 .外周作用小于阿托品,特点：,1.中枢抑制作用：镇静、抗晕动。 对呼吸中枢有兴奋作用,用途： 1.麻醉前给药：优于阿托品（抑制腺 体分泌、镇静） 2.抗晕动病 ： 预防给药效果好，也可 和苯海拉明合用。 3.治疗呕吐：妊娠及放射性呕吐 4.帕金森病：减少流涎、震颤、肌肉强直(与中枢抗胆碱作用有关),（二）阿托品的合成代用品,1.合成扩瞳药：后马托品、托吡卡按等，主要用于一般的眼科检查。 2.合成解痉药：溴丙胺太林（普鲁本辛）、贝那替嗪（胃复康）等，主要用于溃疡病、胃肠痉挛等。 3.选择性M受体阻断药：哌仑西平、替仑西平等,主要用于消
14、化性溃疡。,二、N受体阻断药,（一）神经节阻断药 目前只用于麻醉和主动脉瘤手术中的控制性降压，以及少数其他药无效的高血压脑和高血压危象的紧急降压。除美拉卡明（美加明）和樟磺咪芬外，其他药物基本不用。 （二）骨骼肌松弛药 1.去（除）极化型肌松药（非竞争性肌松药） 代表：琥珀胆碱 2.非去极化型肌松药 （竞争性肌松药） 代表：筒箭毒碱,1）松弛作用作用快而短暂，部位以颈部和四肢肌肉最明显； 1分钟起效，2分钟达作用达高峰，5分钟作用消失。为延长作用时间，可采用静脉滴注法。 2）适用于器官内插管、气管镜、食管镜等短时操作，也可静滴用作全麻时的辅助药； 3）过量不能用新斯的明解救，因新斯的明抑制胆碱
15、酯酶，从而加强和延长琥珀胆碱的作用。 4）禁用于青光眼、高血钾患者。,琥珀胆碱（司可林）,5）药物相互作用 其不宜与硫喷妥钠混合使用。 与胆碱酯酶抑制剂、环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等药联用，可使其作用加强。 氨基苷类抗生素如卡那霉素即多粘菌素B与琥珀胆碱合用时易致呼吸麻痹。,筒箭毒碱 （d-tubocuratine),来源,箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏， 涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。 用竹筒装的称筒箭毒，筒箭毒的最重要的成 分为筒箭毒碱。,临床应用的筒箭毒碱系植物浸膏箭毒提取的 生物碱，其右旋体具有活性。,属于季铵类化合物，口服不吸收，主要经静脉给药。2分起效，5分达高峰，40分恢复正常。 【药理作用】 依次松弛头颈部、四肢、躯干、肋间及隔肌（恢复时顺序相反），肌松前无先兴奋现象； 大剂量也可阻断神经节及促进组胺释放，引起BP下降； 【应用】 用于外科手术，作为全身麻醉的辅助药； 中毒后用新斯的明解救。,作业,1、名词解释 调节痉挛（麻痹） 除极化型肌松药 2、问答题 1）简述毛果芸香碱的药理作用及临床用途； 2）简述阿托品的药理作用及临床用途。,
