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1、浆细胞肿瘤,浆细胞肿瘤,浆细胞肿瘤为起源于B细胞的免疫球蛋白产生细胞异常聚集和增生的一组疾病。 浆细胞肿瘤的特征：产生单克隆的免疫球蛋白（IgG A D E M）或其多肽链的亚单位（轻链K 重链r ），而正常免疫球蛋白的下降。 浆细胞肿瘤包括：多发性骨髓瘤、孤立性骨的浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义未明的单克隆球蛋白血症。,恶性浆细胞疾病临床分类,恶性浆细胞病 限局性 弥漫性 孤立性骨髓瘤 *多发性骨髓瘤 髓外浆细胞瘤 浆细胞白血病 包括各种隐匿性骨髓瘤（Idolent myeloma） (Alexanian 1980),产生单克隆免疫球蛋白的其他病变,肿瘤：B细胞肿
2、瘤淋巴瘤、慢淋，实体瘤乳癌、结肠癌、前列腺癌。 其他：自家免疫性疾病冷凝素病、高球蛋白血 症、混合性冷球蛋白血症。 慢性炎症胶元病、病毒感染、药物过敏等。,骨髓瘤近十余年发展史（一）,19841986 首次报告同基因骨髓移植治疗MM。 19861996 大量研究评价大剂量化疗伴自体骨髓或外 周血移植治疗MM的疗效。 1996 随机研究指出大剂量化疗加骨髓移植可能优于标 准化疗，但无Meta-analysis。 1998 继续大剂量化疗加骨髓移植但未得出肯定结论。 13号染色体缺失是骨髓移植及其他治疗的一个 坏 的预后因素。新的研究发现强的松维持治疗可能 延长缓解，同样-IFN也显示延长缓解期的
3、效果。,骨髓瘤近十余年发展史（二）,1999 Thalidomide显示对复发及难治病例的抗肿瘤效 果，小量异基因移植可产生毒性小的移植物对骨 髓瘤的效果，法国随机研究说明二次自体骨髓移 植并不优于一次，长期追踪显示Aredia治疗二年 是有效的，骨放疗可有助于自体移植后完全缓解 时间。 2000 新的临床试验开始含Thalidomide长效阿霉素的 类似物，抗血管生成剂等。,多发性骨髓瘤的特点,含盖了肿瘤治疗的策略 抗肿瘤治疗；延长生存期；提高生活质量； 多学科协作 内科、放疗科、中医科、骨科协作的典范； 实体瘤与血液肿瘤的桥梁； 积极抗肿瘤治疗与姑息治疗的紧密结合； 并发症的处理是该病治疗
4、的核心 疼痛；骨损伤；免疫功能低下；多脏器损伤的处理；老年肿瘤的临床。,多发性骨髓瘤（MM）,定义 全身播散疾病； 浆细胞呈恶性克隆性增生： 破坏骨髓功能致贫血、出血；浆细胞肿瘤周围微环境产生的细胞因子诱发骨破坏、高血钙、软组织肿瘤；,骨髓瘤细胞分泌单克隆免疫球蛋白： 免疫功能低下、感染； 高粘滞综合征； 肾功能减退、淀粉样变； 晚期致骨髓衰竭，浆细胞白血病，脏器转移； “M”蛋白的量决定了肿瘤的负荷。,病因：不详 遗传、病毒、炎症、慢性抗原刺激、Cmyc Hras 癌基因的激活有关。 发病与流行病学：MM在全部肿瘤中占1%、占血液学肿瘤的10%。 中、日等国发病率低有报告为06/10万，欧美
5、为29/10万老年及男性高发。,发病机理,细胞起源 基因异常 原发染色体异位：疾病早期B细胞特殊的 DNA修饰机制造成双链DNA断裂点错误致染色体异位 继发性易位为疾病进展期出现复杂核型异常，异位,缺失,扩增,复制,MYC癌基因异常 13号染色体可能存在抑癌基因 RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受体）突变激活 IL-6和IGF-1促肿瘤生长,骨髓的微环境 * 骨髓瘤细胞归巢 * 旁分泌因子、刺激瘤细胞生长 * 血管生成与浆细胞标记指数呈正相关 骨溶解机理,临床表现： 浆细胞倍增时间为2448小时，达109后减慢，可达26月，达31012进入晚期。,骨髓瘤相对器官和组织损伤,骨损伤,并非瘤细胞直接
6、侵润 破骨细胞激活因子有关（Osteoclast activating factor）包括IL-1、IL-6、TNF、LT * 陈健：用小鼠头顶骨体外培养建立了骨吸收（BRA） 活性的体外试验，MM患者骨髓有核细胞培养上清 骨吸收活性，伴IL-1及IL-6 * 侯健：大鼠顶骨分离并纯化成骨细胞，该细胞 上清可促IL-6依赖的杂交瘤细胞B6增殖，且被 IL-6单抗抑制,骨损伤的严重性,笔者随访77例期MM患者全组5年生存率为39.8%，无骨破坏者为80%、骨破坏严重者为20.6%。其中位生存期骨损伤轻者为69月，骨损伤严重者为29月。,骨痛,骨疼：462例MM患者骨疼为首要症状占70%，国外高达
7、90%。特点：开始一过性、轻微、短暂而局限。咳嗽，负重时加重，疼痛部位与病灶部位吻合，骨折时可呈放射性束带感。 骨折：可自发的发生也可活动后诱发。 骨折压迫神经可能发生对称性的神经炎，截瘫，脊髓神经根病，肌萎缩，和感觉障碍。 骨破坏好发部位：头颅椎体肋骨骨盆肢体,高血钙（一）,临床表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识模糊或昏迷。,纠正钙（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+实测量 纠正钙（mg/dl）=血钙实测值+4-白蛋白 一旦看到患者出现与高血钙相关症状，则无论血钙水平均按严重病例处理.(轻度高钙 2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;
8、中度高钙3.5mmol/L、14mg/dl;严重高钙3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。,高血钙（二）,高血钙（三）,高钙肾浓缩尿40006000ml血容积下降肾小管及小球滤过率下降钠利尿加重高血钙。,软组织肿物,15%患者产生浆细胞肿物多为骨破坏周围形成的软组织浸润，常为MM之特征。 部位：头、胸骨、锁骨多见、胸壁、锥体旁也可见。 形态：单发或多发，1cm10cm直径不等有压痛。,感染,287例MM患者院内感染发生率为27.87%，粒细胞缺乏组感染率为非缺乏组的4倍。 168例MM患者化疗诱发感染率：MP、VAD及M2方案分别为20.62%、69.23%和66.67%。 部
9、位：呼吸道、消化系、泌尿系。败血症少见。G-, G+菌，真菌多见。其他为阴沟杆菌、肺炎克雷白菌、大肠艾稀菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。,贫血,贫血为骨髓瘤症状的第23位。 苍白、疲劳无力、心悸、气短、水肿、生活质量明显下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情绪、社交、生活乐趣） 贫血原因：肾功能下降，骨髓受侵，红系受抑制，EPO水平，红系祖细胞对EPO反应迟钝。,出血,症状： 鼻衄 、皮肤瘀斑，终末期继发浆白可致大量出血。 出血原因为血小板低，异常“M”蛋白包裹血小板影响其功能。异常“M”蛋白聚集纤维蛋白元，凝血因子、以及凝血酶元造成凝血障碍；血粘度增加、血流不畅。,肾损害,
10、含骨髓瘤肾、肾小管功能障碍，淀粉样变、高钙血症、高尿酸、造影剂引起。 骨髓瘤肾（管型肾病）：肾小管管型形成与梗阻，导致肾衰。 急性肾衰：数日内少尿（400ml/d）或无尿（100ml/d）。BUN和Cr进行性高，酸中毒，高钾血症，低钠血症。不表现少尿无尿者预后好。,慢性肾衰：按肾功能损害程度分四期 代偿期：Ccr50%, Cr5mg/dl,淀粉样变、轻链沉积病与重链沉积病：表现为肾病综合征、大量蛋白尿（3.5g/24h）、高度浮肿，低白蛋白血症和高脂血症。 造影剂在脱水时与轻链结合引起肾小管梗阻致急性肾衰。,其他：肾侵犯少见；高尿酸可引起或加重原有肾损害；少数为膜殖增值性肾炎、间质性肾炎，需有
11、赖于肾穿刺活检诊断。,肾小管功能障碍： 范可尼综合症：低磷、骨质疏松、氨基酸尿、蛋白尿及未经别嘌呤醇治疗的低尿酸血症。,高粘滞综合症,眼底可见视网膜静脉呈袋状，可渗血和出血。 头昏、眼花、视力障碍、手足麻木、肾功能不全、严重可影响大脑功能而昏迷。,淀粉样变,MM患者6%15%伴免疫球蛋白轻链来源的淀粉样沉淀物AL(Amyloid deposits of immunoglobulin light chain originated proteins)它是一种非分枝纤维，直径7090A,含折叠性层状结构的特殊蛋白质。经刚果红染色和偏光显微镜检查呈特征性的苹果绿双折光物质。,该物质为存在巨噬细胞单核细
12、胞内的B-J蛋白经溶酶体内的蛋白裂解酶作用而形成。 蛋白通过毛细血管壁时，部分沉淀于管壁部分，部分弥漫到组织间隙，造成组织局部增生、肥大、萎缩，引起组织损伤和功能障碍。,表现,心脏：心大壁厚，功能障碍； 肾脏：肾病综合症； 呼吸系：单个结节，症状轻可手术，弥漫性 严重肺泡毛细血管阻塞，粘膜下淀粉样物质沉积致呼吸困难，气喘，而X线无异常； 消化系：巨舌、齿龈厚、食管肿胀、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12缺乏、腹泻、便秘、肝肿大； 神经系：感觉障碍，肢体运动障碍，痛温感障碍，神经痛，肌萎缩，CSF可见蛋白、IgG，神经元损伤； 皮肤：,多发性骨髓瘤的脏器侵润,已报告有甲状腺、淋巴结、肺、胸膜、心包、
13、肝、皮肤、睾丸、中枢神经系统。,骨髓瘤终末期,骨髓衰竭、白血病化、原因不明发烧、髓外浆细胞瘤。,实验室检查(一),1.免疫球蛋白测定的临床意义： 正常免疫球蛋白成份 轻链过剩： 重链:轻链合成速度：分别为18分和10分，: ：2 :1，过剩轻链分泌到细胞外，10%肾小管分解，80%巨噬细胞吞噬降解，10%尿排出。（正常人510g/ml）,骨髓瘤Ig特点： Ig均一，同型，同亚型，同基因组 快速合成Ig，重链，轻链分别需2.5分和1分 : 比值 或 2 :1 正常免疫球蛋白抑制,2.免疫球蛋白测定方法： 双环双扩散技术：发现单克隆Ig Ig定量： 区带电泳：测定各种蛋白组分 免疫电泳：鉴定抗原
14、免疫固定：鉴定低浓度M蛋白 免疫球蛋白定量：EIA或RIA法 尿轻链：加热，ELISA,实验室检查(二),血象：全血下降或轻度异常、红细胞自身凝集血沉快、红细胞缗钱状。 塗片找浆细胞。 骨髓：增生为主、瘤细胞灶性分布、形态、病理、流式细胞分析。,实验室检查(三),其他： 2微球蛋白、C反应蛋白、胆固醇、IL-1、IL-6、尿、钙、骨钙素、吡啶酚、脱氧吡啶酚、EPO。 X线：头颅侧位、脊柱正侧位、胸片、骨盆。 同位素、骨扫描。,浆细胞肿瘤诊断评估,病史、体检 血常规分类、血小板、血涂片 肌酐、尿素氮、电解质 血钙、白蛋白 免疫球蛋白测定 血清蛋白电泳、免疫固定、单克隆蛋白测定 24小时尿、电泳、
15、免疫固定、轻链测定 骨检查：脊柱、骨盆、头颅、肱骨、股骨 BM针吸活检：细胞学、免疫学、浆细胞标记指数 2m：C反应蛋白、LDH,诊断与鉴别诊断,国内诊断标准： * 血清有大量“M”蛋白：IgG25g/L、IgA10g/L、IgD2g/L、IgE2g/L、IgM10g/L或尿轻链0.2g/24h。 * 骨髓中浆细胞增多15%或组织活检有浆细胞的证据。 * 无其他原因的溶骨损害或广泛的骨质疏松。 具有上述三条中任何二顶可诊断。只有2、3二项属非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可诊断。,Durie和Salmon诊断标准：,主要指标： 活检证实浆细胞瘤 Bm中浆细胞30% IgG
16、3.5g/dL,IgA2.0/dl 尿轻链1.0/24h,次要指标： a Bm中浆细胞10-30% b M蛋白低于主要指标 c 溶骨损害 d 正常IgM50mg/dL IgA100mg/dIgG600mg/dl,具备以下改变之一可确诊：,多发性骨髓瘤分期(一),期 期 Hb100g/L Hb12mg/dL X线：正常或孤立病损 X线：进行性溶骨 IgG70g/L IgA50g/L 轻链12g/24h,多发性骨髓瘤分期(二),期：介于及期之间： 亚期：A 正常肾功能 Cr2mg/dL(176.8mol/L) BUN10.71mmol.,多发性骨髓瘤的分类,多发性骨髓瘤的分类,分型：,分泌型骨髓瘤：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链。 非分泌
