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1、抗肿瘤药物研究与发展 Research and Development of Anticancer Drugs,目录,一、抗肿瘤药物的研究 二、抗肿瘤药物的进展,当前抗肿瘤药物的主要研究方向,寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因) 寻找新的抗癌活性物质 寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、药物基因组学、药物蛋白组学等）,一、抗肿瘤药物的研究,（一）抗肿瘤新药的来源 （二）抗肿瘤新药的筛选,1、天然产物中的有效物质： 随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这一领域的努力，目前，源于微生物、植物、海洋生物及矿物质
2、的筛选已成为新药发现的重点。,（一）抗肿瘤新药的来源,2、新化学物质的合成： 对现有抗肿瘤药物进行改造，或以先导化合物为基础进行修饰和改进，合成新的高效低毒化学物质等(如紫杉特尔、奥沙利铂等)。,（一）抗肿瘤新药的来源,（一）抗肿瘤新药的来源,3、生物治疗药物的出现 ： 肿瘤的生物治疗已从实验研究走进临床；单克隆抗体、基因治疗药物、肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。 尽管这些药物大多仍处在试验阶段，疗效也有待正确评估，但这是抗肿瘤的一条新路子，前景是很被看好的。,4、老药新用： 对现有非抗肿瘤药物的研究也是一条途径，一些药物往往具有潜在的抗肿瘤作用有待人们去发现和应用。如： 钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多
3、药耐药作用 非甾体类抗炎药用于预防和治疗大肠癌 氧化砷治疗白血病,（一）抗肿瘤新药的来源,药物的筛选是发现新药的手段，在明确了筛选的对象之后，选择哪一种筛选系统则是很关键的。 经过了数十年的不断改进与完善，当前一般采取先体外筛选，得到有抗肿瘤活性的物质后，进而采取动物体内模型的筛选。 体外筛选又分肿瘤细胞系分析法及分子靶点分析法。,（二）抗肿瘤新药的筛选,（二）抗肿瘤新药的筛选,1、肿瘤细胞系分析法： 应用已建立的有代表性的肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。 优点：可快速进行大样本药物筛选，对于能穿透细胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适。 缺点：不能明确作用机制，假阳性率高，且不
4、适用于那些通过作用于机体其他系统而产生间接抗肿瘤物质的筛选。,附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株 肾 癌： 786-0 , A498,CAKI-1, RXF-393,SN12C, TK-10,UO-31, 乳腺癌 MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB- 435,MDA-N,BT-549,T-47D 结肠癌 COLO205, HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620， HCC-2998 神经系统肿瘤 U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295， SF-539 卵巢癌 IGR-OV1，OVCAR-3
5、， OVCAR-4， OVCAR-5， OVCAR-8，SK-OV-3 前列腺癌 PC-3，DU-145 肺癌 A549,NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92 白血病 HL-60 , K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226,（二）抗肿瘤新药的筛选,2、分子靶点分析法：以确切的抗肿瘤作用靶点进行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。 优点：可以进行大样本的药物筛选，而且作用机理明确，针对性强。 缺点：所需工作条件要求高、耗资大，不利于普通研究室的开展。此外，出于知识产权保护的缘
6、故，各制药集团及研究机构常会对自己建立起来的分子靶点分析技术采取保密措施，因而不利于广泛的推广应用。,（二）抗肿瘤新药的筛选,3.体内筛选法: 以荷瘤动物为模型进行药物筛选 许多物质在体外具有很强的抗肿瘤活性，但在体内却往往无效，其中的原因是非常复杂的，所以每一个在体外初筛有效的药物，都必须经过动物体内模型的复筛。 注：复筛无效的物质往往还具有研究开发的价值，若能弄清它们在体内失去活性的原因，同样有望被开发应用。,二、抗肿瘤药物进展,1、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化剂） 2、抗肿瘤生物制剂（抗体、疫苗、溶癌病毒、基因药物） 3、血管生长抑制剂（抗-VEGF抗体、 Endostatin ）
7、4、信号传导抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂） 5、多药耐药逆转剂（反义药物、钙拮抗剂） 6、肿瘤转移抑制剂（ BB-94 、蛇毒）,紫杉特尔(taxotere): 从另一种欧洲植物taxus baccata的针叶中提取巴卡丁,经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与紫杉醇相似，不同之处一10位碳上的baccatin环，二是3位上的侧链。 水溶性好,抗癌活性优于紫杉醇,与紫杉醇无完全的交叉耐药性。,紫杉醇,紫杉特尔 多烯紫杉醇,已知有效药物结构的改造,奥沙利铂(oxaliplatin)： 为第三代铂类抗癌药物，对DNA、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿瘤也有一定疗效。肾脏的含量仅
8、为顺铂的50，肾毒性很小。,一代,二代,三代,已知有效药物结构的改造,已知有效药物结构的改造,伊立替康(iirinotecan)： 喜树碱的半合成衍生物,水溶性好，目前为抗大肠癌的一线药物。,喜树碱,喜树,10-羟基喜树碱,盐酸伊立替康,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌药物开发市场目前占有率30，有个已经得到的批准，尚有许多正在第三期临床前试验阶段。 第代rmAB全抗体分子，其分子量较大，不容易穿透细胞膜。新一代rmAB可以只含一个重链和一个轻链的可变区，其分子量只有总抗体分子的110，而且可以用基因工程技术大量生产。,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,曲妥珠单抗（Tr
9、astuzumab） 用于治疗乳腺癌。 利妥昔单抗 (Rituximab)有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞。 西妥昔单抗 (cetuximab) 抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体，用于头颈癌、大肠癌、肺癌等。 贝伐单抗 (Avastin)阻止新生血管形成。,曲妥珠单抗（赫赛汀） 是一种作用于人类表皮生长因子受体II的单克隆抗体，主要用于治疗某些HER-2阳性乳癌。,DC-CIK,DC-CIK生物细胞免疫抗癌技术”的DC细胞就像“雷达”，能识别抗原，激活免疫应答; CIK细胞就像“导弹”，能通过发挥自身细胞毒性，分泌细胞因子，精确杀伤肿瘤细胞。 “CIK”是指细胞因子诱导的杀伤细胞(Cyto
10、kine-Induced Killer)，即NK样T淋巴细胞。在体外培养造血干细胞，诱导其分化为树突状细胞(DC)，再用经抗原刺激的DC细胞诱导CIK细胞产生特异性肿瘤杀伤作用。即共培养而成的杀伤性细胞群体(DC-CIK)。,刺激血管生成的物质,1、生长因子: VEGF、bFGF、HGF、PDGF; 2、蛋白酶: 组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶; 3、微量元素: 铜离子; 4、癌基因: c-myc、ras、v-raf、c-jun; 5、细胞因子: IL-1、IL-6、IL-8; 6、信号传导分子: 胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶; 7、内源性诱导物: 整合素、NO合成酶、血小板激活因子、血栓形成素.,
11、蛋白酶抑制剂： Neovastat(E-941),生长因子拮抗剂： 抗-VEGF抗体,铜螯合剂: 青霉胺,其他:核酶、IL-12、P53，抑制内皮细胞的增生与迁移:Endostatin,抗血管生成抗癌药作用的关键,1、抑制血管内皮细胞的增生,2、抑制内皮细胞迁移,酪氨酸激酶抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶是一类催化ATP上-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。 酪氨酸激酶抑制剂可作
12、为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤药物。,反义药物 主要指反义寡核苷酸(ODNs), 即其核苷酸序列可与靶mRNA或靶DNA互补, 抑制或封闭基因的转换和表达,或诱导RnaseH 识别或切割mRNA, 使其丧失功能. 钙拮抗剂 CaS和CaMAS如维拉帕米、异博定、尼卡地平可使耐药细胞部分恢复对化疗药物的敏感性，其中以维拉帕米的作用最明显。维拉帕米对耐药细胞的作用不是通过调节钙浓度，而是与抗癌药物竞争P-糖蛋白的结合位点。研究表明Cas可提高白血病耐药细胞胞内抗肿瘤药物浓度。,多药耐药逆转剂,肿
13、瘤转移一般分为: 1、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离; 2、降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞; 3、进入循环系统,随着淋巴和血流到达并停留于远处组织; 4、穿过血管,侵入细胞外基质(ECM),在组织或器官形成转移灶。,*寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的靶点。,抗肿瘤转移药,1、抑制癌细胞粘附的药物：蛇毒； 2、抑制肿瘤对ECM降解的药物： BB-94,人工合成的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂； 3、抑制癌细胞运动的药物：失碳长春碱、紫杉醇能明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤细胞对ECM的粘附,影响肿瘤细胞的转移; 4、抑制肿瘤新生血管形成药物。,抗肿瘤转移药,Thanks!,
