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1、类风湿关节炎及其治疗,聂小燕 2012.12.20 北京大学药学院临床药学系 82801701-236,自身免疫病,主要内容,类风湿关节炎的临床基础 类风湿关节炎的治疗： 类风湿关节炎的常用治疗药物 类风湿关节炎的药物治疗,类风湿关节炎的临床基础,流行病学与疾病特点 病因与发病机制 临床表现 实验室检查和辅助检查 诊断标准,严重危害人类健康的“5D”典型代表,残 疾 Disability 痛 苦 Discomfort 死 亡 Death 经济损失Dollar lost 药物中毒Drug toxicity,类风湿关节炎,Rheumatoid arthritis, RA 是一种常见的以慢性破坏性关
2、节病变为特征的全身性自身免疫病 发病率22-60/10万，可发生于任何年龄，发病高峰在30-50岁，女性多发。,类风湿关节炎,疾病特点： 1、潜在多关节变形 侵犯多个关节，常以手足小关节起病 呈对称性 2、广泛的关节外表现,病因与发病机制,抗原驱动、T细胞介导及遗传相关的自身免疫病 中心环节：感染因素和自身免疫反应 感染因素：最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病 结核杆菌: 65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及型胶原1链有相同序列 EB病毒、细小病毒、其他（巨细胞病毒
3、、肝炎病毒),病因与发病机制,易感性因素： 遗传性 HLA-DQ 内分泌因素 环境因素 寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟、精神刺激,临床表现,全身表现： 疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、 四肢麻木、手指发凉、贫血等症状,临床表现,关节表现 1、疼痛及压痛：持续性和对称性 2、肿胀 3、晨僵 4、关节畸形 5、骨质疏松,类风湿关节炎的关节受累的分布,临床表现,晨僵： 是反映全身炎症严重程度的指标 休息时水肿液蓄积在炎性组织中迁延不愈或反复发作者，侵犯至关节软骨及周围组织致关节脱位畸形，典型的指间关节屈曲呈“钮扣花”样。,类风湿关节炎晚期的关节畸形,手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸
4、,类风湿关节炎晚期的关节畸形,天鹅颈样畸形:远端指间关节屈曲,近端指间关节过伸,临床表现,关节外病变： 1、类风湿结节 2、血管炎：重症RA患者 3、心脏损害、胸膜和肺损害 4、肾损害 5、神经系统损害 6、淋巴结病 7、其他,类风湿结节,实验室检查和辅助检查,1、血清及细胞学检查 2、滑液 3、影像学检查 4、关节镜及针刺活检,1、血清及细胞学检查,特异性抗体： 类风湿因子RF，抗核周因子,抗角蛋白抗体,抗瓜氨酸合成蛋白抗体（ACPA抗体）,RA33抗体 RF阳性者多伴关节外表现 HLA-DR 急性时相反应物： C-反应蛋白、血沉 血液学改变： 贫血；病情活动时可有血小板升高,2、滑液,多呈
5、炎性特点 早期患者滑液内单个核细胞占多数 补体C3水平多下降 滑液内可测出RF、免疫复合物等,3、影像学检查,X线： 典型：关节肿胀、关节面模糊/毛糙 关节周围的骨质疏松 晚期：关节间隙变窄，普遍性骨质疏松 CT: 分辨关节间隙能力优 MRI：对早期发现关节破坏很有帮助 发病4个月即可通过MRI发现关节破坏 的迹象,4、关节镜及针刺活检,关节镜：微创手术，对诊断和治疗均有价值 针刺活检：用于诊断,诊断标准,RA诊断标准(ARA,1987) 1、晨僵至少1h(持续 6w) 2、3个或以上关节肿痛(持续 6w) 3、腕、掌指关节或近端指间关节肿(持续 6w) 4、对称性关节炎(持续 6w) 5、皮
6、下结节 6、类风湿因子阳性 7、手X线平片改变 具备以上4条或以上者可确诊为RA,2010年ACR/EULAR关于RA新的分类标准,类风湿关节炎的治疗,1、一般治疗 2、药物治疗 3、免疫净化 4、干细胞移植 5、外科治疗 正规内科治疗无效 严重关节功能障碍,一般治疗,功能锻炼：促进关节功能恢复,心理治疗,肿胀明显者注意休息 关节制动,风湿关节炎常用治疗药物,治疗药物,非甾体抗炎药 缓解病情抗风湿药及免疫抑制剂 糖皮质激素 植物药,非甾体抗炎药NSAIDs,Non-steroid anti-inflammatory drugs 传统一线抗风湿药 抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥
7、作用 抗炎、止痛、消肿、退热 起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展,NSAIDs,主要药物： 常用的NSAIDS: 扶他林,萘普生,布洛芬 倾向性COX2抑制剂:萘丁美酮(瑞力芬), 尼美舒利,依托度酸 选择性COX2抑制剂:西乐葆(Celecoxib,塞来昔布),依托考昔(Etoricoxib),NSAIDs药物的选择,基于以下因素选择： 不良反应 费用 服药是否方便、作用持续时间,根据不良反应选择药物,不同药物耐受性因人而异 服用最大剂量12周后判断疗效 效果不佳可换另一种NSAIDs药物 避免口服两种以上的NSAIDs,根据不良反应选择药物,对具有发生严重胃肠不良反应危险因素
8、的患者： 小剂量泼尼松代替NSAIDs 用高选择性的COX-2抑制剂 使用NSAIDs与胃黏膜保护药的联合治疗,根据服用方法、持续时间选择药物,短效类： 阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛 中效类： 酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布 长效类： 萘丁美酮、美洛昔康,缓解病情抗风湿药与免疫抑制剂 又叫慢作用药 Slow-acting antirheumatic drugs SAARDs,类风湿关节炎的病程发展,严重性,0,病程 (年),5,10,15,20,25,30,炎症 残疾 放射线,Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.,缓解病情抗风湿药DMARDs,Di
9、sease modifying antirheumatic drugs 传统二线治疗药物 及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏 起效缓慢，用药16月后才出现明显的临床疗效 对疼痛的缓解作用较差 常有各种不同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查,常用DMARDs药物,柳氮磺吡啶 抗虐药：氯喹、羟氯喹 金制剂 青霉胺 细胞毒药物：甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥 其他：米诺环素 新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂,柳氮磺吡啶,sulfasalazine, SSZ 舒腹捷、长建宁，维柳芬 口服不易吸收的磺胺药 在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌
10、消炎和免疫抑制作用 同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成,柳氮磺吡啶SSZ,减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和C反应蛋白下降，减缓滑膜的破坏 小剂量开始治疗，逐渐递增至23g/d 第1周0.51g/d，分2次口服 用药后13月可起效,柳氮磺吡啶SSZ,常见： 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻 中枢神经系统：头痛、抑郁 少见： 造血系统损害 治疗头3个月监测血常规/2W，以后每月复查 皮疹、肝损害 不良反应：通常耐受性良好,抗疟药antimalarials,氯喹和羟氯喹（HCQ） 抑制抗原加工和呈递，致炎症部位CD4+下调，抑制淋巴细胞功能等 缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤
11、适用于RA早期或非活动期,氯喹和羟氯喹,口服吸收迅速，服药34月达到稳态血药浓度 半衰期：羟氯喹40d，氯喹569d 主要从肾脏排除 尿液酸化时可增加排泄率（4-氨基喹啉类）,氯喹和羟氯喹,氯喹疗效稍优于羟氯喹 羟氯喹副作用小（1/3） 起效较慢，治疗24月后见效 用法：小剂量开始，12周增至足量,氯喹和羟氯喹不良反应,常见：胃肠道反应：恶心、呕吐 皮疹 眼部损害 蓄积毒性 角膜蓄积（50%） 视网膜病变（高剂量、长期服用） 服药期间至少每6个月做1次眼底检查 加用促排泄药：氯化铵、大量维生素C等,金制剂gold compounds,疗效肯定，机制不明 抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎症
12、反应 对早期RA疗效较好，抑制或缓解RA病程 对活动期也有较好的疗效,金制剂gold compounds,水溶性注射剂： 硫代苹果酸金钠 硫代葡萄糖金 脂溶性口服制剂： 金诺芬（瑞得） 起效缓慢： 注射金36个月出现疗效 口服金46个月出现疗效,金制剂gold compounds,注射剂： 不良反应多（35%患者因ADR而停药） 最常见：皮疹、口炎 严重：肾毒性（肾小球肾炎） 血液系统毒性 肝损害、结肠炎 肺损害，神经毒性 每24周检查血尿常规 每12月检查一次肝功能,金制剂gold compounds,口服制剂： 不良反应较注射剂少 最常见： 剂量相关的稀便、腹泻 其他： 皮疹、口炎 造血系
13、统毒性、肝肾损害 肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂,青霉胺,D-penicillamine, DPA 使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子滴度下降 抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少 抑制单胺氧化酶活性 缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗效,青霉胺DPA,金属离子螯合剂 口服吸收迅速，吸收受食物影响 游离青霉胺T1/20.6h，结合青霉胺T1/240h 起效晚，停药后药效维持时间长,青霉胺DPA,不良反应：较多 恶心、呕吐 皮疹、皮肤瘙痒 口腔溃疡 味觉丧失/感觉金属异味 肾损害 造血系统损害 服药开始6月内，每月2次血尿常规；以后每月1次，每13月检查肝功能 老年患者慎用、肾功能不全
14、者禁用,甲氨蝶呤methotrexate，MTX,二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和复制 国内外治疗RA的首选药物之一 改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进展,甲氨蝶呤MTX,口服吸收影响因素多，空腹服药 吸收后主要经肾脏排泄 血中MTX消失，在滑膜腔内、骨中仍有高浓度的MTX 起效相对较快，用药38周后起效，6个月后达最大疗效,甲氨蝶呤MTX的安全性,不良反应： 肝转氨酶增高 恶心、呕吐，口炎、腹泻 少见：可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸胎 定期监测血常规和肝肾功能 小剂量恰当使用甲氨蝶呤较安全,来氟米特 leflunomide，LEF,爱若华 抗代谢性免疫抑制剂 主要通过抑制二氢乳清酸脱氢
15、酶(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干扰DNA合成 口服吸收后转化为活性代谢物A771726,半衰期11-16天,来氟米特,MTX的补充治疗 不能耐受MTX或者属于MTX禁忌时，来氟米特可作为MTX的替代 单用MTX无效的顽固性RA病例合用MTX和来氟米特,来氟米特,主要不良反应： 胃肠道反应：恶心、腹泻 体重减轻 过敏反应 短暂性肝转氨酶升高 可逆性脱发 少见：血象改变 剂量增加，疗效和副作用均增加,硫唑嘌呤,抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖 疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似 用法： 1.0mg/kd.d，逐渐加量至 2.02.5mg/kd.d 用药23个月起效，最大疗效需用药6个
16、月以上 毒副作用大,环磷酰胺CTX、笨丁酸氮芥,烷化细胞毒制剂 治疗严重的进展性RA患者有效 严重的毒性作用： 病情恶化、感染 用于进展性且对保守性治疗无效的患者 或者伴有威胁生命的并发症的患者 如：类风湿脉管炎RA患者,米诺环素,抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属蛋白酶参与RA的软骨降解 轻度抑制滑膜T细胞增殖和细胞因子的生成 治疗RA的辅助药物 100MG, Bid 不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感 较少： 肝毒性、狼疮样综合症,新型治疗药物,免疫抑制剂： 环孢素 霉酚酸酯 生物制剂： TNF-抑制剂 IL-1受体拮抗剂,免疫抑制剂-环孢素,改善RA症状、延缓关节软骨和骨质破坏的进程 不作为RA常规治疗 用于难治性RA或常规药物治疗无效的病例,免疫抑制剂-霉酚酸酯,抗代谢药物 降低RA患者的RF滴度、关节肿胀和疼痛程度
