《药物化学第七章-抗肿瘤-第一、二节.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物化学第七章-抗肿瘤-第一、二节.ppt（65页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic agents,2,恶性肿瘤： 常见病和多发病； 死亡率的第二位。 肿瘤组织生化特点： 恶性肿瘤异常增生，生长快； pH值低，组织中巯基化合物多； 组织中富还原酶，缺氧化酶。,3,肿瘤的治疗方法： 手术治疗 放射治疗 药物治疗,抗肿瘤药简介 基础研究推动抗肿瘤药物的发展。,4,抗肿瘤药分类-按靶点, 以DNA为作用靶的药物 如烷化剂和抗代谢物 以有丝分裂过程为作用靶的药物 如某些天然抗肿瘤活性成分,5,抗肿瘤药分类-作用原理和来源 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物 其它类抗肿瘤药,6,第一节 生物烷化剂 B
2、ioalkylating Agents 定义：能形成缺电子活泼中间体。P221 毒副反应：对其它增生较快的正常细胞可产生抑制作用，会产生许多严重毒副反应。同时易产生耐药性。,7,烷化剂分类-化学结构 P222 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 三嗪和肼类,8,本类药物占有重要地位，具有高度活性，能以共价键与DNA、RNA和某些酶分子的关键部位相结合，使细胞的结构和功能发生变异，使细胞分裂受抑制而死亡。 大多数属细胞周期非特异性药物。选择性低，毒性大，又称细胞毒类。,9,一、氮芥类 为一类含有双-(-氯乙基)氨基即氮芥基的化合物。 通式: CH2CH2Cl R N
3、 CH2CH2Cl 载体部分 烷基化部分(抗肿瘤),10,根据载体结构类型，氮芥类可分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥 。,11,盐酸氮芥Chlormethine （脂肪氮芥）,HCl,化学名: N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,（一）结构和命名,12,芥子气: 第一次世界大战作为毒气。,（二）发现,结构改造:,13, 烷基化部分（双-氯乙胺基） 抗肿瘤活性功能基。 载体部分（本品的载体为甲基)。 体内的吸收、分布等药代动力学性质。,HCl,14,（三）作用机理 本类药物在体内能形成缺e活泼中间体或其它活泼亲电性基团，再与生物大分子(DNA、RNA或某些重要的
4、酶类)中含有丰富e的基团(-NH2，-SH，-OH，-COOH，-PO4)进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子断裂。,15,氮芥类的烷基化历程(SN2):,16,17,交叉连结,18,缺点:只对淋巴癌有效，对造血器官毒性大！不能口服，选择性差。,19,（四）稳定性 盐酸氮芥水溶液不稳定，在pH7以上分解而失活。所以注射剂pH须保持在3.05.0。,20,（五）结构修饰,减少N上e云密度来降低氮芥的反应性，达到降低毒性的作用，也降低了抗肿瘤的作用。（如：氧氮芥 P224） 将N上的R基进行变换，用芳香环取代原结构中的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥。（如：苯丁酸氮芥 P225）,21,溶肉瘤
5、素 Sarcolysin,（氨基酸氮芥）,氮甲(甲酰溶肉瘤素) Formylmerphalan,中国,22,环磷酰胺(癌得星) Cyclophosphamide,化学名:P-N，N-双(-氯乙基)氨基-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物,H2O,（一）结构,23,结构特征: 在氮芥的N上连有一个吸e基团(环状磷酰胺内酯) ，可使N上e云密度降低，可降低N亲核性及烷基化能力。,H2O,24,（二）作用 前药：,在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具活性的去甲氮芥HN(CH2CH2Cl)2发挥作用（增加了选择性、
6、降低毒性）。,H2O,25,（三）合成: P227 结晶水: 合成产物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。,26,油状物或粘稠物的处理,27,（四）稳定性 本品不稳定易水解，故制成粉针剂，临用时新鲜配制。,28,噻替派 Thiotepa,（膀胱癌首选药）,二、乙撑亚胺类,乙撑亚胺（活性） 对酸不稳定（不能口服） 肝中被代谢成替派（前药）,29,三、亚硝基脲类,特点： 抗瘤谱广 脂溶性大，易透过B-B-B 延迟性骨髓抑制作用,30,卡莫司汀(卡氮芥) Carmustine(BCNU),31,异氰酸酯发挥 氨甲酰化作用,乙烯正碳离子 发挥烷化作用,32,洛莫司汀 Lomustine,司
7、莫司汀 Semustine,尼莫司汀Nimustine,卡莫司汀 Carmustine,33,白消安(二甲磺酸丁酯) Busulfan,用于慢性粒细胞白血病,四、磺酸酯类,34,五、金属铂类配合物 顺铂 Cisplatin 结构： 化学名 : (Z)-二氨二氯铂,35,发现 1969.顺铂(顺氯铂氨) ，开始了金属配合物抗肿瘤的研究。 制备 原料: 六氯铂酸二钾（P233）。 稳定性-室温 反式体 本品加热至170转为反式，溶解度降低，颜色变化。继续加热至270熔融，分解出铂。对光和空气不敏感，室温下可长期贮存。 稳定性-水溶液 水溶液不稳定，水解转化为反式、生成水合物、低聚物。,36,制剂
8、含有甘露醇和NaCl的冷冻干燥粉针剂 临床作用 治疗睾丸癌、卵巢瘤一线药物。 研究方向 寻找高效低毒药物； 研究构效关系； 探索铂配合物分子水平抗癌作用机制。 卡铂、奥沙利铂 P234,37,铂类配合物的构效关系 P234,平面正方形或八面体构型 配位体须适当的水解率 烷基铂胺或环烷基铂胺取代,38,第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 作用 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，抑制肿瘤细胞生存与复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物 vs 烷化剂 抗代谢药物抗瘤谱较烷化剂窄，交叉耐药性相对少。,39,抗代谢药物简介 嘧啶拮抗剂、嘌
9、呤拮抗剂、 叶酸拮抗剂。 临床应用 治疗白血病、绒毛上皮瘤及实体瘤。 抗代谢物的结构特点 与代谢物很相似，是将代谢物结构作细微的改变而得。Ex:利用生物e等排原理，以F或CH3代替H，S；CH2代替O、NH2；SH代替OH等。,40,一、嘧啶拮抗剂 氟尿嘧啶 Fluorouracil （一）结构 化学名:5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮,1,5,6,4,3,2,41,结构特点： 尿嘧啶衍生物 电子等排概念,尿嘧啶 U,氟尿嘧啶 5-FU,42,（二）合成,合成路线: P237,43,（三）作用机理,dUMP 脱氧尿苷酸,U 尿嘧啶,44,45,5氟脱氧尿苷酸,5氟尿嘧啶,46,C-F键稳
10、定 氟不能脱去形成CH3,47,（四）应用 抗瘤谱:较广，治疗实体瘤首选药。 不良反应:严重的消化道反应和骨髓抑制。 （五）结构改造 P238 1、3位N上取代，成为Fluorouracil的前药。如：替加氟(Tegafur) ，在体内转为5-FU，毒性低。,48,盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride,抑制DNA多聚酶,易脱氨基失活,HCl,49,作用机理:在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。 应用:急性粒细胞白血病。,50,二、嘌呤拮抗剂 主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,腺嘌呤 (A),
11、鸟嘌呤 (G),6-巯基嘌呤 6-MP,次黄嘌呤 hypoxanthine,51,（一）结构 化学名:6-嘌呤硫醇一水合物,巯嘌呤(6-巯基嘌呤) Mercaptopurine(6-MP),. H2O,52,次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸) IMP,（一）作用机理,53,IMP,AMP,GMP,次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸),腺嘌呤核苷酸,鸟苷酸,54,6-巯基嘌呤核苷酸,6-巯基嘌呤,巯嘌呤,55,AMP,GMP,6-巯基嘌呤 核苷酸,56,。,磺巯嘌呤钠 (溶癌呤) Sulfomercaprine Sodium,中国,（三）应用 各种急性白血病。 （四）结构改造,57,磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物均易
12、分成巯嘌呤(6-MP)。 肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。,58,三、 叶酸拮抗剂 叶酸在体内先还原为四氢叶酸，作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏，白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。,59,2-氨基-4-羟 基-6-甲基喋呤,对氨基 苯甲酸,谷氨酸,蝶呤酸,叶酸,60,氨蝶呤(白血宁) Aminopterin,叶酸中蝶啶基中-OH被-NH2取代后的叶酸衍生物。,叶酸,61,甲氨蝶呤 Methotrexate(MTX),叶酸的拮抗剂:与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强1000倍，可阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸。,62,二氢叶酸 还原酶,甲氨蝶呤（二氢叶酸还 原酶抑制剂）,叶酸,63,稳定性:在强酸性水溶液中不稳定，酰胺基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。 应用：急性白血病。,64,抗代谢药物： 改变代谢底物(Parametabolite)的结构得到抗代谢物(Antimetabolite)。 竞争性地抑制靶酶的正常功能。 掺入DNA或RNA中： 形成伪生物大分子，导致致死合成(Lethal Synthesis)。,65,小 结,掌握抗肿瘤药的类别。掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、的结构、化学名称、理化性质及作用机理。 熟悉卡莫司汀、白消安、顺铂、盐酸阿糖胞苷、甲氨蝶呤的结构、性质。,
