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1、药物剂型与临床疗效,安贞医院药剂科 白玉国 2010-3-5 64456609 Yg_bai,本课重点内容,临床常见各种剂型的分类，特点 药物剂型设计与临床用药之间的关系 口服药物吸收与剂型设计 注射剂的安全合理使用,一 药物剂型概论,常见的药物剂型 液体制剂 固体制剂 半固体制剂 气雾剂 新剂型：包括药物载体制剂如微型胶囊、脂质体、微球剂、磁性微球、前体药物制剂、膜剂等。,4,一 药物剂型概论,一）按给药途径分类 1. 经胃肠道给药剂型： 2. 非经胃肠道给药剂型： 1）注射给药剂型： 2）呼吸道给药剂型： 3）皮肤给药剂型： 4）粘膜给药剂型： 5）腔道给药剂型：,5,一 药物剂型概论,二
2、）按分散系统分类 1. 溶液型： 2. 胶体溶液型： 3. 乳剂型： 4. 混悬型： 5. 气体分散型： 6. 微粒分散型： 7. 固体分散型：,6,一 药物剂型概论,三）按制法分类 1. 浸出制剂： 2. 无菌制剂： 1. 液体剂型： 2. 气体剂型： 3. 固体剂型： 4. 半固体剂型：,三药物剂型设计与临床用药,药物剂型设计的原则 药物剂型设计的依据 可能引起安全问题的剂型/工艺因素 剂型设计的一般程序 质量源于设计（QbD）,8,药物剂型设计的原则,四大基本原则 Safety： 血浓/分布改变，ADME/T Efficacy： 血浓/分布改变，PK/PD Controllability
3、： 可控性（透彻理解） （Stability）： 稳定性/有效期 Compliance： 途径/用法用量/大小形状/色/味/价格 根本目的：安全、有效、质量可控、方便,9,剂型设计的依据,1. 药物生物学性质 吸收的速度和程度： 药物的治疗窗： 消除速度： GI中不稳定性; 体内分布情况等: 毒性或刺激性等:,10,剂型设计的依据,2.药物的理化性质：稳定性 对胃肠中酸碱环境不稳定： 首过性代谢问题： 化学稳定性： 物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性： 配伍问题(复方、辅料)：,11,剂型设计的依据,3.临床治疗的需要 全身起效/局部起效 急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释/控释） 治疗
4、、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 长期用药、短期用药、一次性用药？ 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低,12,剂型设计的依据,3.临床治疗的需要：用药的顺应性 一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多 长期用药每日次数不宜太多 长期用药不宜注射 长期用药不宜特殊途径：栓剂/眼部用药 不包衣以白色为好 药物的外观； 性价比？,13,剂型设计的依据,4.其它方面：市场因素等 市场需求，市场容量 开发难度，可行性，创新性 开发成本 主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求,14,可能引起安全问题的剂型因素,辅料的种类（性质）/用量/来
5、源/型号： 药物的溶出行为（疏水变为亲水辅材料） 释控释制剂中药物的释放速度和模型（缓释材料，渗透压物质，致孔剂等） 药物的吸收速度与程度（疏水变为亲水辅材料） 透皮吸收（吸收促进剂） 药物的安全性（牛海绵状脑病BSE的动物源辅料，乳糖） 抑菌剂的抑菌效果 制剂的其它特性：可压性，流动性等,15,可能引起安全问题的剂型因素,其它常见剂型因素 结药途径：局部/口服/全身 剂型的规格，形状，尺寸等：主药/辅料的比例，重量，体积 主药：性状，理化性质，质量标准，产地，储存条件，有效期，生产原料药的溶剂，试剂和中间体及质量标准 包装：包材种类，遮光，防潮功能，容器大小形状，单剂量/多剂量，普通/预填式
6、，安瓿/带塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/输液袋，干燥剂，封口系统，生产商,16,可能引起安全问题的工艺因素,制备工艺 灭菌工艺：灭菌方法，条件，步骤，设备，洁净要求， 交叉污染： 制备工艺：制粒方法，干燥方法， 制备设备：类型，型号，操作原理， 生产过程的质控方法,17,四 口服药物吸收与剂型设计,生物膜结构与性质 药物吸收通道与机制 药物的生物药剂学分类系统 口服药物吸收特征与剂型设计 口服药物吸收的研究方法,19,三）药物的生物药剂学分类系统,药 物,高 溶 解 度 高 透 膜 性,高 溶 解 度 低 透 膜 性,低 溶 解 度 高 透 膜 性,低 溶 解 度 低 透 膜 性,型,型,型
7、,型,20,药物的BCS分类与体内外相关性预测 类型 溶解度 通透性 体内外相关性预测 高 高 如果药物胃排空速度比溶 速度快，存在体内外相关 性，反之则无 低 高 如果药物在体内、体外的 溶出速度相似，具有相关 性； 但给药剂量很高时， 难以预测 高 低 透过是吸收的限速过程， 吸收与溶出速率无相关性 低 低 溶出和透过都限制药物的 吸收，不能预测其体内外 相关性,21,型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。 型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的
8、吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。 型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。 型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。,22,四）药物吸收特征与剂型设计,1、三种表征口服药物吸收的参数 吸收参数（absorption number, An） 剂量参数（dose number
9、, Do） 溶出参数（dissolution number, Dn）,五 注射剂的临床合理使用,一）稀释用溶媒的选择,稀释用溶媒的选择,常用溶媒的pH值 常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性 中药注射液溶媒的选择 其他,常用溶媒的PH值,中国药典.二部S.2005,中药注射液溶媒的选择,中药注射液与输液配伍后，可能出现pH、澄明度的变化或不溶性微粒超标等问题； 静脉输液中微粒过多，会造成局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等,潜在危害较大； 中药注射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节。,中药注射液溶媒的选择和稳定性,中药注射液溶媒的选择和稳定性,其他,胸腺肽1（ih
10、），绒促性素（im），组织胺丙种球蛋白（ih）用0.9%氯化钠注射液作溶媒注射可减轻病人疼痛程度，比注射用水更适于临床应用； 青霉素、链霉素、氨苄西林、精破抗（TAT）皮试液，不宜用注射用水配制，因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液；（如何降低皮试假阳性？） 硝普钠只能用5%葡萄糖注射液稀释：先用2ml的5%葡萄糖注射液溶解，再用5001000ml的5%葡萄糖注射液稀释。,其他,硫辛酸必须用0.9%氯化钠注射液稀释，其他稀释液都可能与二硫键起反应。 硫酸抗敌素以2ml注射用水溶解后，用5001000ml葡萄糖溶液稀释。 利福霉素只能用5%葡萄糖注射液稀释。 吉西他滨推荐用0.9%氯化
11、钠注射液稀释。 泮托拉唑钠应该用0.9%氯化钠注射液稀释。,二）输液速度的选择,分类,一般速度: 5ml/min 快速: 15ml/min 慢速: 1ml/min 随时调速,一般速度,补充每日正常生理消耗量的液体以及为了输入某些药物（如抗菌药物、激素 、维生素、止血药、治疗肝脏疾病的药物等）时，一般每分钟5ml左右，相当于60-80滴/min。,快速,严重脱水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度进行补救，全日总输入量宜在6-8h内完成，以便输液完毕后病人得以休息。 血容量不足的的休克病人，抢救开始12h内输液速度15ml/min以上。,慢速,颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢
12、速滴入。缓慢输液的速度一般要求24ml/min以下，有些甚至需要在1ml/min以下。,需随时调速,据治疗要求不同,输液须按实际需要随时调节滴速。如脱水病人补液时应先快后慢。输液血管活性药的速度应以既能保持血压的一定水平（80100/6080mmHg）又不致使血压过分升高为宜。 -去甲肾上腺素滴速可维持在4-20g/min -间羟胺滴速维持在30-800g/min等。,三）注射剂附加剂的相关问题,注射剂附加剂的相关问题,注射剂附加剂对药物配伍的影响 注射剂附加剂的不良反应,注射剂附加剂对药物配伍的影响,亚硫酸盐 酸/碱性附加剂 碳酸盐 葡萄糖酸钙 EDTA-2Na 聚山梨酯类 聚氧乙烯蓖麻油聚
13、合物（ CrEL）,聚山梨酯(polysorbate),polysorbate为非离子表面活性剂，常用于制剂增溶或乳化等。其对心血管系统有明显的影响，使心率减慢，血压下降。其作用于平滑肌，使血管扩张。 不同浓度的polysorbate 对红细胞膜稳定性有一定影响，浓度达0.012%时，红细胞几乎全部破裂，故有学者主张，凡有polysorbate 助溶的制剂均需进行溶血试验。 国内还有polysorbate诱导过敏反应，促进癌细胞生长和扩散的报道。 polysorbate是复合维生素注射液、麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛的溶剂，用药时常发生过敏反应，表现为低血压、支气管痉挛，面部潮红
14、，皮疹，呼吸困难，心动过速，发烧，寒战等。,丙二醇(propylene glycol)：,丙二醇是许多难溶药物的溶媒，如：复合维生素、硝酸甘油、地高辛、劳拉西泮、地西泮、苯妥英、依托咪酯等； 输注速度过快引起血栓性静脉炎、呼吸衰竭、低血压、癫痫发作； 血液中的丙二醇45%以原形从肾脏排泄，长期大量输注，可蓄积而产生肾毒性、肾功能不全者慎用。 还记得“齐二药”事件中的二甘醇吗？,苯甲醇(Benzyl alcohol)：,苯甲醇是注射剂中最常用的止痛剂。 苯甲醇可与红细胞膜表面结合而产生溶血。有报道12岁女孩因注射2%苯甲醇溶解的青霉素而产生急性溶血性贫血。 新生儿应用苯甲醇稀释或配置药物，可引起
15、中毒死亡，死亡的原因是代谢性酸中毒中枢神经系统抑制、低血压、血小板减少、肝肾衰竭和颅内出血等。美国FDA建议新生儿不应使用含苯甲醇的药物。 苯甲醇也是引起臀肌挛缩的主要原因。,聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）:,CrEL也是一种非离子表面活性剂，可作为一些难溶药物的增溶剂 静脉给药时常发生过敏反应、神经毒性，如：感觉和运动障碍，腱反应消失等。 含有CrEL的注射剂还有抗肿瘤药，如：紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊苷；镇静药，如：地西泮；免疫抑制剂，如：环孢素A；麻醉药，如：丙泊酚。,亚硫酸盐（sulfites）：,微量的亚硫酸氢钠和亚硫酸钠均能显著延长部分的活化凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（
16、PT），极低浓度的亚硫酸氢钠就能完全阻碍尿激酶溶解纤维蛋白的活性； 临床在使用尿激酶溶栓时，须高度重视含亚硫酸盐的其他注射剂的配伍。 有些注射剂所致的过敏反应（症状有哮喘、呼吸急迫、呼吸衰竭、荨麻疹、结膜炎等）和肝毒性也和Sulfites直接有关。,其他,乙醇(ethyl alcohol)、聚维酮（povidone,PVP）等注射液的附加剂也会引起过敏反应。,四）输液器材对药物的吸附,各类输液器材的特点,输液器材的分类 玻璃瓶 塑料容器 -刚性塑料瓶 -多层共挤膜袋 -PVC袋,理想的输液器材应具备的特点,保持药品的均一性、药效、质量和纯度；一定的强度、耐热、耐寒、质轻、遮光、易清洗、易灭菌消毒处理；易回收、可降解。,玻璃容器的特点,优
