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1、第八章 灭菌与空气净化,基本概念： 灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。,无菌(sterility)：指在任一指定的物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 无菌操作法(aseptic technique)：指在整个操作过程中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。 防腐(antisepsi
2、s)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称防腐剂或抑菌剂。 消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质消毒剂。,内容框架,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,二、灭菌与无菌技术,（一）物理灭菌技术,（二）化学灭菌法,四、冷冻干燥技术,三、空气净化技术,（三）无菌操作法,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,1、药物制剂分类 按给药途径：无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。 按除去活微生物的制备工艺：无菌制剂分灭菌制剂和无菌制剂。 广义上，无菌制剂和非无菌制剂都规
3、定有染菌的限度，前者要求不得检出活菌，后者限制染菌的种类与数量。,2、定义 灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,3、无菌制剂的种类 注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等； 植入型制剂：植入片等； 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。 手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。,药剂学中灭菌法的分类：,二、灭菌与无菌技术,1、干热灭菌法（熟悉） 干热空气灭菌法：指用高温干热空气灭菌的方法。 (1)干热
4、灭菌条件：一般规定为135-145，3-5h；160-170，2-4h；180-200，0.5-1h（从灭菌物品全达到特定温度后开始计时）。 (2)适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等的灭菌。 (3)缺点：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。,（一）物理灭菌技术,火焰灭菌法：指用火焰直接灼烧灭菌的方法。 适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。 高速风灭菌法： 应用的风速为30-80m/s，风温度高为190
5、。2ml的安瓿注射液应用此法灭菌（由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度，能于短时间内使安瓿内液体迅速升至高温，呈现显著灭菌效果）。,2、湿热灭菌法,定义：指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。 优点：由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有灭菌效率高，操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法。 类别：包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。,（1）热压灭菌法（掌握） 定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。 灭菌条件：热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下（湿热灭菌一
6、般要求F0112分）： 1) 115，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min； 2) 121，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min； 3) 126，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。 适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。,热压灭菌器： 1）设备特点：热压灭菌器主要由灭菌腔室、锅炉蒸汽加热夹套、真空系统、进入灭菌腔室净化空气的加热系统（需干燥处理的灭菌物品）、纯蒸汽系统、压力控制系统和温度控制系统、计算机控制系统等组成。 2）常用种类：手提式热压灭菌器 卧式热压灭菌柜,灭菌操
7、作： 夹套通入普通蒸汽预热加压放置待灭菌物品抽尽空气通入纯饱和蒸汽灭菌一定时间停止通气排气减压冷却检漏,热压灭菌器使用时应注意的问题： (1)应先进行灭菌条件试验，确保灭菌效果。 考虑灭菌器的构造、被灭菌物体积、数量、排布对灭菌效果的影响，确定灭菌条件。 (2)必须将灭菌器内的空气排出。 附有真空装置，在通入蒸气前将室内空气抽出： 保证通入的是饱和蒸气灭菌； 可加快预热过程，缩短灭菌时间； 有效地将多孔性物质中空气驱除，有利于水蒸气的穿透，同时灭菌器内温度均匀。,(3)灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时算起，压力应与规定压力一致。 温度：采用灭菌温度和时间自动控制记录的装置；使用温度
8、批示剂如化学药品指示剂或生物性指示剂 压力：压力表指示与规定压力不一致，则有可能空气没有排尽，也可能压力表失灵，也可能不是饱和蒸气，应找出原因，加以解决。 (4)灭菌完毕后，停止加热，减压至零后，放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待1015分钟，再全部打开。这样可避免内外压力差太大而使物品冲出锅外和使玻璃瓶炸裂（必须注意，以免发生工伤事故）。为了缩短灭菌周期，也有对灭菌器内盛有溶液的容器喷雾水冷却，以加速冷却。,（2）流通蒸气灭菌法 定义：指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。 灭菌条件：常压下（1.0 atm）， 100流通蒸气，时间30-60min。 适用
9、范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。 缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，是非可靠的灭菌法。 制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。目前我国药厂生产注射剂，特别是1-2ml注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。,（3）煮沸灭菌法 定义：指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。 灭菌条件：沸水，时间30-60min。 适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒。 缺点：此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。,（4）低温间歇灭菌法 定义：指将待灭菌物置60-80的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待
10、灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。 适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。 缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。,影响湿热灭菌的因素 1)微生物的种类和数量： 芽孢繁殖体衰老体 每个容器的细菌数，控制在10个以内为宜；最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。 整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。 2)蒸气性质： 蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。,3)注射液的性质： 注射液若含有营养物质，如糖类,蛋白质等，对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性，应适当提高灭菌温度或延长灭菌时间。 4)介
11、质pH： 药液pH对细菌的活性也有影响：一般微生物在中性液中耐热性最大，在碱性溶液中次之，酸性不利于微生物的发育。所以，一般在生物碱盐类的注射液，因pH 较低，用流通蒸气灭菌即可。,5)药物的稳定性： 灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，起反应的药物愈多。因此，灭菌需要考虑杀死细菌和保证药物有效性两个方面。在能达到灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。 实践证明在力求避免微生物污染和严格质量控制的条件下，维生素C（不稳定药物）注射液用流通蒸气灭菌15分钟是可行的。,6)抑菌剂的添加： 添加适当抑菌剂时，药液经100，30分钟加热， 可杀死抵抗力强的芽孢。 常用抑菌剂：甲酚(
12、0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。 注射量超过5ml的注射液，添加抑箘剂必须审慎选择。 供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。,定义：指采用过滤法除去微生物的方法。即药物溶液通过无菌的除菌过滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。属于机械除菌方法。 适用范围：适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。,3、过滤灭菌法,过滤除菌滤器的要求： (1)能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗，操作简便。 (2)孔径大小必须足以阻止细
13、菌和芽孢进入滤孔之内， 以LRV（在规定条件下，指定菌液通过滤器后截留在滤膜上的孢子数的对数值）表示过滤能力。孔径通常为0.22m（每平方厘米有效过滤面积的LRV不小于7）或更小。 (3)采用微孔滤膜滤器除菌，常选用孔径0.22m的滤膜。 (4)G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在1.5m以下，可以除去细菌，对药物不吸附， 也不影响药液的pH，是常用灭菌滤器。,定义：采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。 （1）辐射灭菌法 定义：系采用放射性同位素素 (60Co和137Cs)放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.5104 Gy(戈瑞)。 适用范围：适合于热敏物料和制剂，常
14、用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。 特点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，有潜在危险性， 对某些药物(特别是溶液型) 可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。,4、射线灭菌法,（2）微波灭菌法 定义：系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。 适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。 特点：微波能穿透到介质和物料的深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延长1/3以上)等
15、。,（3）紫外线灭菌法 定义：采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。属于表面灭菌。 灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线。 适用范围：适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌；不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。,定义：是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，同时不应损害制品的质量。 杀菌剂：对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。 影响杀菌效果的因素：微生物的种类与数量、物体表面状况、杀菌剂的性质。 化学杀菌的目的：减少微生物的数目以控制一定的无菌状态。 常用
16、的方法：（1）气体灭菌法和（2）药液灭菌法。,（二）化学灭菌法,(1)气体灭菌法 定义：指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。 适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂的残留量和与药物的相互作用。 品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等,1) 环氧乙烷 性质：沸点10.9，室温下为气体，水中溶解度为1ml水中可溶195ml(20，760mmHg)，易穿透塑料，纸板及固体粉末。暴露于空气中，环氧乙烷就可从这些物质消散，对大多数固体呈惰性。 杀菌作用：由于其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代，从而变性失活。,适用范围：可用于塑料容器、对热敏感的固体药物、纸或塑料包装的药物、橡胶制品、注射筒、注射针头、衣着敷料及器械等的灭菌。但是，一些塑料、皮革及橡胶与环氧乙烷有强亲和力，故需长达12-24h通空气驱除。 环氧乙烷具可燃可爆，用时需用惰性气体二氧化碳或氟利昂稀释。 环氧乙烷的吸入毒
