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1、,第七章 胆碱受体阻断药 Cholinoceptor Blocking Drugs,胆碱受体阻断药,对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆碱或其拟似 药竞争结合受体，无内在活性。 分类: M受体阻断药：平滑肌解痉药。 天然的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱等； 人工合成代用品：后马托品和普鲁本辛等。 N受体阻断药: N1受体阻断药：神经节阻断药（美加明）； N2受体阻断药：骨骼肌松弛药（筒箭毒碱等）。,第一节 M胆碱受体阻断药 一、 阿托品类生物碱 阿托品(atropine) 阿托品是从颠茄植物中分离出的生物碱，为消旋莨菪碱，其左旋体不稳定但作用强，右旋体为东莨菪碱。 体内过程 口服吸收迅速，分布于全
2、身各组织，1小时后作用达到 高峰，持续34小时。肌注15分钟作用达高峰。可透过 血-脑屏障；能通过胎盘到达胎儿血液。主要经肾脏排出， 约60为原型，40为代谢物。,药理作用 阿托品是M-R的竞争性阻断药，阿托品可与M-R结合，竞争性地拮抗Ach或胆碱受体激动药对 M-R的激动作用，但对M-R亚型的选择性较低。大剂量能扩张血管、兴奋中枢神经系统及阻断N受体。 作用广泛，机体各器官对阿托品的敏感性不同，按高低顺序依次为： 腺体、眼、内脏平滑肌、心脏、中枢神经。 1）抑制腺体分泌 唾液腺和汗腺最敏感，小剂量 (0.5mg)即能引起口干和皮肤干燥。其次为泪腺及呼吸道腺体（分泌减少），较大剂量也能减少胃
3、液分泌。,2）眼 正好与毛果芸香碱相反。 阻断瞳孔括约肌和睫状肌上的M受体，使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，引起扩瞳、眼压升高及调节麻痹 。 扩瞳：因阻断M受体，松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺 素能神经支配的瞳孔开大肌的功能占优势而扩瞳。 升高眼内压：因瞳孔扩大，虹膜向周边方向退缩，使前 房角间隙变窄，房水流通不畅，导致眼压升高。 调节麻痹：使睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带被拉紧， 晶状体变扁，其折光度减小，故视近物模糊、视远物 清楚，此为调节麻痹。,3）平滑肌作用 松弛内脏平滑肌，与功能状态有关。对处于痉挛状态的平滑肌作用显著。对胃肠、膀胱平滑肌作用较好，对输尿管、胆管、支气管作用较弱，对子宫平滑肌作
4、用更弱。对括约肌取决于功能状态。,4）心脏作用 低剂量时，可阻断副交感神经节后纤维M1受体，抑制负反馈，使ACh释放增加，心率轻度、短暂减慢； 中高剂量时，可阻断窦房结M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加快；也能拮抗迷走神经过度兴奋引起的房室传导阻滞和心律失常。,5）血管和血压 小剂量（治疗量）-无明显影响。因大多数阻力血管无胆碱能神经支配。 大剂量-能直接扩张血管，血压下降，解除小血管痉挛，改善微循环，此作用与阻断M受体无关。用于治疗感染性休克：解除微血管痉挛，增加组织有效灌注，改善微循环。,6）中枢神经系统 低剂量：对CNS作用不明显； 较大剂量(1-2mg)：兴奋延髓和大脑；
5、 更大剂量：兴奋大脑，烦躁不安、多言、谵妄等； 中毒剂量(10mg以上)：可产生明显中枢中毒症状。表现为 产生幻觉、定向障碍、运动兴奋、以至惊厥、抽搐。,临床应用 1）解除平滑肌痉挛 可用于缓解各种内脏绞痛，对胃肠道绞痛及膀胱刺激症，如尿频、尿急等疗效较好；对胆绞痛、肾绞痛疗效较差，需合用哌替啶等镇痛药。 2）抑制腺体分泌 用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道。也用于严重的盗汗和流涎症。,3）眼科 虹膜睫状体炎：散瞳是首要措施。 用0.5-1阿托品溶液滴眼，可松弛瞳孔括约肌和睫状肌，能使其充分休息，有利于缓解疼痛和充血水肿，促使炎症消退。也可防止虹膜与晶状体粘
6、连。常与缩瞳药交替滴眼。 检查眼底：减少神经对晶状体的影响，有利于准确验光。因扩瞳作用能持续12周，视力恢复较慢。 用于验光配镜：因作用持续时间较长，其调节麻痹作用可持续23天，现已少用。儿童验光时仍用。,4）抗缓慢型心律失常 用于治疗因迷走神经过度兴奋所致 的窦性心动过缓、窦房阻滞和房室阻滞。也用于窦房结功能低下引起的室性异位节律。 5）抗休克 大剂量：治疗中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发性流脑等所致的感染性休克，能扩张血管，解除小血管痉挛 ，改善微循环。也可用于出血性休克。伴心动过速和高热者不宜用。 6）解救有机磷酸酯类中毒 可迅速解除M样中毒症状。需早期、足量、反复应用，达到“阿托品化”。,
7、不良反应 阿托品选择性低，作用广泛，当利用其某一作用为治疗作用时，其他作用便成为副作用。 常见不良反应：口干、视物模糊、心率加快、皮肤干燥、 排尿困难等。 中毒：上述症状加重，并出现中枢兴奋症状，重者出现中 枢抑制。 解救：外周症状可用毛果芸香碱或新斯的明，中枢兴奋症 状可用地西泮或短效巴比妥类药对抗。 禁用：青光眼、排尿困难，前列腺肥大患者； 慎用：心动过速患者。,东莨菪碱(scopolamine) 外周作用似阿托品。特点：抑制腺体分泌、扩瞳及调节麻 痹作用较强；有较强的中枢抗胆碱作用，大剂量可引起麻 醉，但对呼吸中枢有兴奋作用；还有防晕止吐及抗震颤麻 痹作用。 主要用于：麻醉前给药，优于阿
8、托品。 防晕止吐，用于晕车、晕船等晕动病；对妊娠呕吐及放 射病呕吐有止吐作用。 帕金森病，可改善患者的流涎、肌震颤等症状。此作用 与阻断纹状体M受体，对抗中枢Ach有关。 不良反应及禁忌证同阿托品。,山莨菪碱(anisodamine) 其人工合成品为 654-2。 药理作用似阿托品，但较弱。特点：对内脏平滑肌的解 痉作用及解除血管痉挛作用选择性较高。 主要用于感染性休克和内脏平滑肌痉挛。不良反应较 轻，禁忌证同阿托品。 2. 阿托品的合成代用品(了解) 1）扩瞳药 临床常用的有后马托品(homatropine)、托吡卡胺 (tropicamide) 等均为短效M受体阻断药，用于扩瞳检查眼底和验
9、光。 2）解痉药 丙胺太林(propantheline，普鲁本辛) 对胃肠M受体选择 性较高。主要用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、泌尿道痉挛及妊娠呕 吐。不良反应较轻。,第二节 N胆碱受体阻断药 一、N1胆碱受体阻断药：神经节阻断药。 如：美卡拉明(美加明，mecamylamine)、樟磺咪芬(trimetaphan camsilate)等，副作用多，作用强度不易控制。为抗高血压药物，现已少用。 二、N2胆碱受体阻断药：又称骨骼肌松弛药，是一类能与神经肌肉接头处N2受体结合，阻断神经冲动的传递，使骨骼肌松弛的药物。根据肌松药的作用方式不同，分为去极化型肌松药和非去极化型肌松药。主要用作全身麻醉
10、的辅助药。,1. 非去极化型肌松药（竞争型肌松药） 小剂量竞争性阻断N2胆碱受体的兴奋，减少离子通道开放的频率。 大剂量药物通过作用于突触前膜，干扰Ach释放。 部分药物阻断突触前膜受体，抑制Ach释放。 本类药物的阻断作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗。,筒箭毒碱（d-tubocurarine）,箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。 因用竹筒装，故称筒箭毒，筒箭毒的主要成分为筒箭毒碱。筒箭毒碱是从箭毒中提取的生物碱。右旋体有活性，竞争性阻断N2受体，使骨骼肌松弛。,药理作用 肌松，不同部位肌松速度不同，顺序是：眼头部肌肉颈部四肢躯干肋间肌膈肌。剂量加大可阻
11、断神经节及促进组胺释放，导致血压下降、支气管痉挛等。 本类药物的N2受体阻断作用可被AChE抑制剂（如新斯的明）所拮抗，故中毒时可用新斯的明解救。吸入性全麻药能增强其作用。 临床应用 主要用于外科麻醉辅助用药。用量过大可累及膈肌，引起呼吸肌麻痹而致呼吸停止，临床现已较少使用。可用新斯的明解救，必要时进行人工呼吸。 支气管哮喘、重症肌无力患者禁用。,肌松作用比筒箭毒碱强； 无神经节阻断作用，也不促使组胺释放 故不引起血压下降及支气管收缩，哮喘病人也可使用； 阻断M受体，抑制NA的再摄取 较大剂量可引起心动过速与不同程度的血压上升。,泮库溴铵,2. 去极化型肌松药 与N2受体结合能持续兴奋受体，导
12、致运动终板持续去极化，渐失去兴奋性，致肌松。 肌松作用有二个时相（详细机制仍不清楚）： 相阻断（去极化）：与后膜上N2胆碱受体结合，使受体兴奋，离子通道开放后膜去极化短暂的肌肉收缩。 相阻断（脱敏阻断）：持续去极膜离子通道长期关闭对Ach不反应。,琥珀胆碱 (succinylcho1ine，司可林 sco1ine) 药动学 口服不吸收，静注1分钟后见效，维持时间短，静滴可延长作用时间。进人体后迅速被血浆假性胆碱酯酶水解，约2以原型从肾排泄，其余以代谢物形式从尿中排出。 药理作用 琥珀胆碱可与神经肌肉接头突触后膜的N2受体结合，产生与ACh相似而更为持久的去极化作用，使终板N2受体不再对 ACh
13、产生反应，从而阻断神经冲动的传递使骨骼肌松弛。肌松前有短暂的肌束颤动。与胆碱酯酶抑制药有协同作用。 效果：颈部四肢舌、咽喉、咀嚼肌。,I相阻断：琥珀胆碱与 N 受体结合并激活该受体离子通道开放Na+内流终板膜去极化，出现不协调肌束颤动。此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对ACh的敏感性，强的电刺激可使肌肉收缩。琥珀胆碱代谢慢，持续去极，逐渐失去兴奋性，此时突触后膜N受体对ACh不起反应。 相阻断：若琥珀胆碱持续存在，膜初期的去极化逐渐转变为复极化，但此时的膜不会被Ach再次去极化。此期称为去敏感阻滞，其表现类似非去极化药物引起的作用。,临床用途 主要用于气管内插管、气管镜、食管镜和胃镜检查；静脉滴注（全 麻时的辅助药）也可用于较长时间的手术。 治疗量下无神经节阻断作用，也不释放组胺；过量不能用新斯的明 解救，因新斯的明抑制AChE，从而加强和延长琥珀胆碱的作用。 不良反应 1）过量可引起呼吸肌麻痹，重者可致窒息。用时需备有人工呼吸机， 禁用新斯的明解救。 2）术后肌肉疼痛 此为肌松前肌束颤动所致，3-5天可自愈。 3）血钾升高 系肌肉持久去极化而释放钾离子引起。 禁忌证 青光眼、高血钾、遗传性胆碱酯酶缺乏者。,
