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1、前列腺素类似物在糖尿病肾病治疗中的意义,目录,糖尿病微血管病变和糖尿病肾病 前列腺素类似物与肾脏微循环 PGE1、PGI2对肾脏病的作用,我国糖尿病患病率逐年上升,（%）,中国是糖尿病负担最重的国家之一，根据我国的几次大型糖尿病流行病学调查数据，患病率亦呈逐年递增趋势。杨文英等2010年在NEJM发表的关于中国糖尿病最新流行情况调查， 糖尿病患病率为9.7%，就是说每10个中国人就有1个患糖尿病，而糖尿病前期的患病率更高，为15.5%，严重威胁公众健康。,谭志学.药品评价,2009,6（1）：4-6. Yang WY, et al. NEJM 2010;362:1090-101.,中国糖尿病防
2、治指南2008,我国糖尿病微血管并发症患病率高,中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，其中肾病高达33.6%。,I型糖尿病 病程短于5年者发病率较低，5年以后急剧升高,15-17年达高峰，25年时达25-40%1，30年时达50%，是I型糖尿病患者死亡的主要原因2,II型糖尿病 病程短于5年者发病率为7-10%，20-25年者发病率为20-35%，25年以上为57%3,1. Peter Rossing. Current Diabetes Reports, 2006, 6: 479483. 2. 翁建平.临床内科杂志，2005，,2（3）：150-
3、153. 3. 向红丁. 临床内科杂志，2005，22（3）：147-149.,糖尿病肾病一旦发生，将不可逆转，肾功能呈进行性减退，最终导致终末期肾病，患者生存期只有6-7年1。,随着病程演进， 糖尿病肾病发病率越来越高,糖肾成为ESRD主要原因之一,1. 美国肾病数据统计源 2.欧洲肾透析移植学会 3.日本肾病学会 4.Am J Nephrol，2008,28（1）：1-8.,糖尿病肾病所致终末期肾病（ESRD）,糖尿病肾病是发达国家慢性肾衰竭的第1位原发病，在我国的发生率正在快速上升，到2007年已达第2位，是糖尿病患者致残致死的重要原因之一。,United States Renal Da
4、ta System. Annual data report. 2000.,美国：糖尿病是终末期肾病的主要原因,糖尿病肾病危害严重,常较快进展为肾功能不全、尿毒症，并诱导心血管事件的发生，最终导致患者死亡,美国治疗2型糖尿病终末期肾病的费用从1998年的167.4亿美元增长到2010年的393.5亿美元,Reutens AT, et al. Contrib Nephrol. 2011;170:1-7.,足细胞 损伤,细胞因子,生长因子,遗传因素,代谢因素,激素,血流 动力学 改变,糖尿病肾病,糖尿病肾病的发生发展与多种因素相关,Nordsletten DA, et al. Am J Physio
5、l Heart Circ Physiol. 2006 Jul;291(1):H296-309 http:/www.hsc.wvu.edu/ccrs/Investigators/brock,正常肾脏的血液循环,糖尿病肾脏,正常肾脏,糖尿病肾病也是微血管闭塞，微血管床减少，微血管灌流减少，微循环障碍,颜色表示微循环中的血液流速,糖尿病肾病是微血管病变,高血糖导致微血管结构异常,Rosalinda Madonna, et al. Vascul. Pharmacol. (2011).,长期高血糖是糖尿病肾病发生发展的关键原因，高血糖可导致一系列炎症基因与生长因子的表达，导致微血管结构异常，最终导致糖尿
6、病肾病。,微血管病变功能障碍出现之前 既已发生结构改变,Thomas W Jax, et al. Cardiovascular Diabetology 2010, 9:51.,微血管病变：结构改变发生在前，功能障碍出现在后，当出现临床症状或显著功能障碍的时候，器质性病变已经存在,微血管病变,高血糖,大血管病变,动脉硬化,微血管病变,功能障碍,结构改变,结构改变 “代谢记忆”,功能障碍,KE WHITE, et al. J Am Soc Nephrol 11: 16671673, 2000.,糖尿病肾病微血管结构异常,糖尿病肾病微血管结构异常,研究纳入21例II型糖尿病患者与14例正常志愿者，观
7、察糖尿病患者的肾脏结构功能关系，结果显示：如下所示，糖尿病患者肾小球系膜细胞、基质体积分数、肾小管间质体积分数、肾小球毛细血管基底膜宽度、周围基底膜足突宽度与系膜表面足突宽度均显著增加。,病理切片显示： 糖尿病肾病微血管结构异常,Najafian B, et al. Diabetes Reseach and Clinical Practice, 2009, 83:1-8.,如左下图所示，肾小球毛细血管基底膜（GBM）显著增厚，系膜基质（MM）与系膜细胞（MC）数量增多 如右下图所示，肾小管基底膜（箭头）显著增厚,随着微血管结构改变 蛋白尿增加，肾功能逐步恶化,KE WHITE, et al.
8、J Am Soc Nephrol 11: 16671673, 2000.,24小时蛋白尿总量（g）,24小时蛋白尿总量（g）,肾小球系膜体积分数,肾小球毛细血管基底膜宽度(nm),研究显示，随着肾小球系膜体积分数与肾小球毛细血管基底膜宽度的增加，24小时蛋白尿总量也随之增加，肾功能逐步恶化。,KE WHITE, et al. J Am Soc Nephrol 11: 16671673, 2000.,肌酐清除率（ml/min）,肾小球系膜体积分数,肌酐清除率（ml/min）,肾小管间质体积分数,研究显示，随着肾小球系膜与肾小管间质体积分数的增加，肌酐清除率也随之下降，提示随着病变微血管结构的改变
9、，肾功能也随之逐步恶化。,随着微血管结构改变 肌酐清除率逐步下降，肾功能随之恶化,降糖治疗并不能阻止 微血管病变的发生与发展,降糖治疗的局限性高血糖记忆 动物实验：实验将35只正常犬造成糖尿病模型并分为3组血糖控制不佳5年组（PC）、强化降糖5年组(GC)以及2.5年血糖控制不佳2.5年强化降糖组（PGC）。结果显示，PGC组血糖控制不佳的2.5年内没有或者不能确诊发生视网膜病变，而强化降糖的后2.5年并未阻止视网膜病变的发生或进展,Engerman RL, et al. Diabetes. 1987 Jul;36(7):808-12.,Michael Brownlee, et al. NAT
10、URE | VOL 414 | 13 DECEMBER 2001.,降糖治疗并不能阻止微血管病变的发生与发展，微血管剩留风险依然存在！,多项大型研究显示：多因素强化治疗后 微血管剩留风险依然存在,糖尿病微血管病变负担依然很重,Fioretto P, et al. Nat. Rev. Endocrinol, 2010, 6: 19-25.,Hermans MP, et al. Diabetes & & Vascular Disease Research, published online 16 May 2011.,现有指南推荐降糖、降压治疗糖尿病微血管并发症，然而多项大型研究均显示，强化治疗对微
11、血管综合征疗效甚微，微血管剩留风险仍然存在，微血管病变的负担依然很重！,肾脏病学分会2009年 临床诊疗指南肾脏病学分册,治疗糖尿病肾病应使用微循环保护剂前列腺素E等,肾脏病学分会.临床诊疗指南肾脏病学分册.2009.,糖尿病肾病需要关注微血管病变,目录,糖尿病微血管病变和糖尿病肾病 前列腺素类似物与肾脏微循环 PGE1、PGI2对肾脏病的作用,肾脏身兼多职血供丰富,主要的排泄器官 通过尿的生成和排除，实现排出机体代谢终产物以及机体过剩的物质和异物 内分泌器官 合成和释放肾素，参与动脉血压的调节 生成激肽、前列腺素(PGE1和PGI2)，参与局部或全身血管活动和机体多种活动的调节 肾是机体供血
12、量最丰富的器官 安静状态下，健康成年人每分钟两肾的血流量约1200mL，相当于心输出量的1/5-1/4,朱大年主编. 生理学. 人民卫生出版社. 215.,肾脏参与局部和全身血管活动,Santiago Lamas,et al. Semin Nephrol. 2012 Mar;32(2):156-66.,血管紧张素 内皮素 血栓烷素A2 血小板活化因子 白三烯,前列环素 (PGI2) NO PGE1 激肽 C-型利钠因子 12-羟酸,不同肾脏结构,肾小球旁器,血管收缩剂,血管舒张剂,肾素-血管紧张素系统,调节心血管功能,局部 作用,钠平衡,血压管理,Ca2+ NO,肾脏局部组织产生前列环素扩张血
13、管,内皮细胞,血管平滑肌细胞,扩张血管,PGI2,花生四烯酸,NO,收缩血管,血管紧张素 (AT),血栓烷素 (TX) A2,内皮缩血管肽-1,内皮缩血管肽-受体,AT-受体,TX-受体,可溶性鸟苷酸环化酶,可溶性鸟苷酸环化酶,异前列腺素(IP)受体,COXs,Santiago Lamas,et al. Semin Nephrol. 2012 Mar;32(2):156-66.,前列腺素类似物可调节肾素-血管紧张素系统,Kim SM,et al. Clin Exp Nephrol. 2012;16(1):17-24.,正向调节,负向调节,PGI2,PGE1,前列腺素类似物在肾脏中的作用,COX
14、,肾血管疾病时上调，加速肾疾病发展 收缩血管 放大血管紧张素和内皮缩血管肽-1的一些有害作用,保护肾的作用 舒张血管 对抗持续缺血或极端的环境改变，防止低氧所致的组织损伤 在肾动脉狭窄时，选择性预防肾小球前的组织收缩，抑制狭窄的肾动脉所灌注的肾发生GFR下降,Creager MA,et al. Vascular Medicine. 2009:339.,花生四烯酸,前列腺素 (PGs),TXA2,PGI2、PGE1,凯时的受体EP2,EP4和凯那的受体IP在肾脏的表达定位：肾小球，直小血管，集合管,J Am Soc Nephrol 10: 18511860, 1999 Am J Physiol
15、Renal Physiol，279: F12F23, 2000,PGE1、PGI2的受体在肾小球、直小血管和 集合管均有表达,前列腺素类似物改善肾间质的微环境,Neuhofer W, Beck FX. Physiology (Bethesda). 2006 Jun;21:171-80.,肾髓间质细胞分泌前列腺素PGE促进自身和血管对高渗应激的抵御能力,5.抑制系膜细胞(MC)和基质(ECM)弥漫性增生,1.拮抗TXA2，抑制ET释放，解除出球动脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过,改善肾小球微循环，改善滤过,2.参与RAS系统-激肽系统-前列腺素系统平衡，调整血压,3.抑制血小板聚集，改善红细胞变
16、形能力，纠正肾小球循环障碍,4.抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保护血管内皮细胞；干预肾小球硬化,保护作用减少 肾小球荒废,降低尿蛋白 改善肾功能 增加尿量,6.抑制近曲小管对Na的重吸收，减少尿素在集合管的回收，增加直血管血流量,凯时（PGE1）的药理作用,减轻血管紧张素对出球小动脉的收缩，增加肾血流，降低肾内压,调节入球小动脉和肾小球的ecNOS 表达，增加NO生成，保护肾血管。,抑制PDGF诱导的肾小球膜细胞的增生,抑制血栓素A2生成。防止过滤器凝结，同时又不会发生出血或严重低血压症,Nephron 2002;92:788-796.,降低尿蛋白 减轻肾小球超滤过 降低血清肌酐 提高肌酐清除率 改善保护肾功能,贝前列素钠(PGI2)在肾脏疾病中的药物疗效,扩张肾血管和直小血管的平滑肌，改善肾脏血流动力学和缺血,小结,前列腺素类似物保护肾脏的作用机制：,目录,糖尿病微血
