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1、第十七章 镇痛药,【目的要求】 1. 掌握吗啡、哌替啶的作用、作用机理、用途、不良反应。 了解可待因、芬太尼、美沙酮、喷他佐新、二氢埃托啡、曲马多、布桂嗪、罗通定、纳洛酮、纳曲酮的作用特点。,疼痛是许多疾病的常见症状，也是伤害性刺激通过痛觉传入神经传至中枢，经大脑皮质综合分析产生的一种感觉。 （疼痛感受器（神经末梢）传入神经中枢（整和）皮层（边缘系统）疼痛、紧张、焦虑。）,疼痛的分类 快痛（剧痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失 如严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症等,慢痛（钝痛）： 定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、和痛
2、经等 绞痛:胆绞痛、肾绞痛、腹绞痛、心绞痛,疼痛的意义：,1.对机体的保护作用 2.疼痛的性质和部位往往是诊断疾病的依据，诊断未明的疾病不宜用 3.疼痛引起病人痛苦、休克甚至危及生命,肉中刺眼中钉,镇痛药,定义：是一类选择性作用于中枢神经系统的特定部位，在不影响意识和其他感觉的情况下，能减轻或消除疼痛的药物。,激动阿片受体的镇痛药 阿片生物碱类：吗啡、可待因 人工合成类：哌替啶、芬太尼、美沙酮、 曲马多、强痛定 部分激动阿片受体的镇痛药：喷他佐辛 与阿片受体激动无关的镇痛药：罗通定 阿片受体阻断药：纳洛酮,分 类,第一节 阿片生物碱类镇痛药 阿片： 罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，
3、公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻。 菲类： 吗啡、可待因 镇痛、镇咳 异喹啉类：罂粟碱 松弛平滑肌、扩血管,妖花罂粟,吗啡（morphine）,【体内过程】 吸收：口服易吸收，但首过消除明显，生物利用度低（约25%），多采用皮下和肌肉注射给药。 分布：吸收后约1/3与血浆蛋白结合，仅有少量透过血-脑屏障进入脑组织发挥药理作用。亦可通过胎盘进入胎儿体内，故临产前应用可致新生儿呼吸抑制，这是由于新生儿血-脑屏障不完善所致。,消除；主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失去作用，吗啡及代谢物主要经肾排泄，也有少量经乳汁排泄, t1/2为2.53 h。,【药理作用】 1.中枢神经系统 （1）镇痛(丘脑内
4、侧、脑室和导水管周围灰质、脊髓胶质区)吗啡具有强大的镇痛作用，对各种疼痛均有效，但对持续性钝痛较间歇性剧痛效力更强，且意识不受影响。皮下注射510mg即能显著减轻或消除疼痛，作用持续45 h。,镇静：还有明显的镇静作用，可消除患者因疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等不良情绪，患者在外界环境安静的情况下易于入睡，但易被唤醒。 欣快感：（边缘系统和蓝斑核）绝大部分患者随疼痛缓解和情绪稳定，出现欣快感，表现精神舒畅，渴望再次用药以致成瘾。,【作 用 机 制】,阿片受体：至少有、四种亚型 分布广泛，与情绪和精神活动有关的边缘系统和蓝斑核阿片受体密度最高。 与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室和导水管周围灰
5、质阿片受体密度高。 镇痛作用与、3种阿片受体有关。,疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质,阿片受体激动与效应关系,注：+ 有作用， 无作用； 可疑；* 主要部位,（2）抑制呼吸 治疗量吗啡即可抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。随剂量增加，呼吸抑制随之加深。中毒时呼吸极度抑制，可使呼吸频率减慢至34次/min，引起严重缺氧。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。此作用与吗啡降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性和抑
6、制呼吸调节中枢有关。,（3）镇咳 吗啡激动延脑孤束核的阿片受体抑制咳嗽中枢,因此具有强大的镇咳作用，但由于易产生成瘾性，临床上多用可待因代之。,（4）其他 缩瞳 吗啡兴奋支配瞳孔括约肌的副交感神经缩瞳核，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小，。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，可出现针尖样瞳孔，为吗啡中毒的特征。 兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐。,2、心血管系统 体位性低血压 机制：促进组胺释放,扩张血管，外周阻力 ；激动孤束核阿片受体，使交感神经 2)颅内压增高 机制：抑制呼吸中枢 CO2 积蓄 脑血管扩张 颅内压增高,3内脏平滑肌 （1）胃肠道平滑肌 吗啡可止泻，甚至引起便秘。其原因是： 提高胃肠
7、道平滑肌张力，使胃排空延迟，胃肠推进性蠕动减弱，食糜通过延缓； 提高胃肠道括约肌张力，肠内容物通过受阻； 抑制消化液分泌，使食物消化减慢； 抑制中枢使便意迟钝。,（2）胆道平滑肌 治疗量吗啡可引起胆道平滑肌及奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆汁排泄受阻，胆囊内压力升高，甚至诱发胆绞痛。,（3）其他 吗啡能提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留； 大剂量吗啡能收缩支气管平滑肌，诱发或加重哮喘； 可对抗缩宫素兴奋子宫的作用，使产程延长。,【临床应用】 1镇痛 吗啡对锐痛、钝痛均有效，但连续应用易产生依赖性，故主要用于其他镇痛药无效的急性剧痛，如严重外伤、烧伤、癌症晚期等引起的剧痛。对于胆绞痛和肾绞痛，须与解痉药如
8、阿托品合用可有效缓解；对心肌梗死引起的剧痛，在患者血压正常时，可用吗啡镇痛。因吗啡具有扩血管和镇静作用，可消除患者的紧张情绪，减轻心脏负担，有利于治疗。,2心源性哮喘 对急性左心衰竭的患者突发肺水肿而引起通气功能降低、呼吸困难称为心源性哮喘。除应用速效强心苷类、氨茶碱和吸氧外，静脉注射吗啡即可产生良好效果。,其机制是： 吗啡可扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏负荷，有利于肺水肿的消除。 抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱代偿性呼吸过度兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解。 吗啡的镇静作用可消除患者紧张、焦虑情绪，减少耗氧。 但对伴有昏迷、休克、严重肺部疾病、痰液过多者禁用。,【不良反
9、应及用药注意事项】 1副作用 治疗量可引起恶心、呕吐、嗜睡、便秘、排尿困难、呼吸抑制、体位性低血压、眩晕等。,2耐受性和依赖性 连续反复应用易产生耐受性，必须加大剂量才能获得原有镇痛作用。连续用药12周可产生依赖性，一旦停药，患者出现兴奋、不安、失眠、出汗、震颤、流泪、流涕、呕吐、腹泻、虚脱、打哈欠、意识丧失等戒断症状。因此，用于急性剧痛一般不宜超过一周。,此类患者有强烈渴求用药的欲望，可不择手段去获取药品，不仅严重损害用药者的健康，还可造成严重的家庭和社会问题，危害极大。故须按照国家麻醉药品管理条例细则规定严格控制使用。对戒断症状较重的患者可用替代治疗，使用依赖性较轻的人工合成镇痛药美沙酮等
10、帮助患者脱瘾。,产生耐受性和成瘾性的机制：,(1)正常状态：内源性脑啡肽与部分吗啡受体结合 控制兰斑核放电 (2)吗啡效应： 应用外源性吗啡后，与吗啡受体结合增加 使兰斑核放电受抑 产生镇静作用,(3)耐受性：反复应用外源性吗啡后，与吗啡受体结合增加 通过反馈性调节机制，使内源性脑啡肽形成、释放减少 需较多吗啡产生药理效应 耐受性 (4)戒断症状：停用外源性吗啡，与受体结合的配体减少，正常脑啡肽机制尚未恢复正常，吗啡受体处于所谓“空载状态” 兰斑核放电 递质释放 戒断症状,吗啡内阿片肽,阿片受体,负反馈,阿片肽生成和释放,增加吗啡剂量弥补不足,据WHO统计，全世界滥用麻醉药品和 精神药品的人数
11、5000万,其中： 滥用阿片者约600万人 滥用镇静催眠药者400万人 滥用兴奋剂和致幻剂者约500万人 世界上 10万人/年 因吸毒而死,药物依赖性现状,麻醉药品 (联合国1961年麻醉品单一公约) 1.阿片类 天然来源:阿片以及其中所含的有效成分，如吗啡、可待因 人工合成:二醋吗啡(即海洛因，heroin)、哌替啶、美沙酮、芬太尼等。 2.可卡因类：包括可卡因碱, 古柯叶等 3.大麻类：包括各种大麻制品，如印度大麻,给药途径的演变,十九世纪末流行于欧洲的古柯酒,戒断症状CNS反跳性兴奋 植物神经系统机能亢进：频频哈欠、出汗、汗毛竖立、流泪、流涕、散瞳、呕吐等 精神行为异常：焦虑、不安、易激
12、惹等 躯体症状：痛觉过敏、震颤、无力等 后两部分迁延很长时间，也是复吸的原因之一,在疼痛的治疗中,尽可能使用口服、长效制剂，而不用注射剂型，可延缓耐受性的发生。,药物依赖性的治疗,需同时接受医学、社会学、心理学综合治疗 滥用者戒除毒品分三个环节进行，即：脱毒、预防复吸和重返社会。三个环节必须连贯进行，才能取得良好效果,用美沙酮或二氢埃托啡等成瘾性较低的药物单独或联合治疗，替代、递减用药量，6 7 天可基本脱瘾,3急性中毒 用量过大可致急性中毒。表现为昏迷、瞳孔极度缩小呈针尖样、呼吸高度抑制三大特征，常伴有紫绀、体温下降、血压降低甚至休克，最终可因呼吸麻痹而死亡。抢救措施主要是人工呼吸、吸氧、静
13、脉注射阿片受体拮抗药纳洛酮，还可应用呼吸中枢兴奋药尼可刹米等。,缩瞳机制,【禁忌证】 1禁用于临产妇、哺乳期妇女止痛 因可通过胎盘、乳汁进入胎儿及婴幼儿体内，影响新生儿和婴幼儿的呼吸，还能对抗缩宫素对子宫的兴奋作用，延长产程。 2禁用于支气管哮喘、肺心病患者 由于抑制呼吸及咳嗽反射，促进组胺释放可致支气管收缩，易诱发支气管痉挛和严重缺氧。,3禁用于诊断未明的急性腹痛，以免掩盖病情，延误诊治。 4禁用于颅脑损伤致颅压增高者吗啡可扩张脑血管，引起颅压升高。 5禁用于肝功能严重减退者。,可待因（codeine）甲基吗啡 在阿片中含量0.5%，口服易吸收。10%脱甲基为吗啡。 镇痛作用为吗啡的1/2，
14、镇咳作用为其1/4，持续时间相似。 副作用少，欣快感及依赖性 吗啡。镇咳剂量时抑制呼吸轻微。 中等程度疼痛止痛，与解热镇痛药有协同作用；典型的中枢性镇咳药，治无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。,第二节 人工合成镇痛药 吗啡镇痛作用虽强，但易产生依赖性是其最大缺点，在一定程度上限制其临床应用。为此人工合成了多种依赖性较吗啡小的代用品，如哌替啶、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛等药物。它们的化学结构与吗啡虽不同，但能激动或部分激动阿片受体，产生与吗啡相似的药理作用。,哌替啶（pethidine） 哌替啶，又名度冷丁。是目前临床最常用的镇痛药。,【体内过程】 吸收 口服易吸收，但生物利用度较低（40-60%） ，常
15、注射给药。皮下注射吸收快，起效迅速，10min开始发挥镇痛作用。 分布 血浆蛋白结合率为60%，能透过胎盘屏障进入胎儿体内。,消除 主要在肝中代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用，中毒时引起肌肉震颤、抽搐甚至惊厥与此有关。主要经肾排泄，少量可自乳汁排出。t1/2约3 h。,【药理作用】 1中枢神经系统 哌替啶通过激动中枢的阿片受体产生作用，其特点有： 镇痛、镇静作用持续时间短，仅24 h，镇痛强度约为吗啡的1/10，镇静、欣快作用较吗啡弱。,对呼吸抑制作用程度与吗啡相似，但持续时间较短； 对延髓催吐化学感受区有兴奋作用，可引起恶心、呕吐。 药物依赖性发生较慢。 几无镇咳和缩瞳作用，,
16、2心血管系统 体位性低血压 治疗量的哌替啶对心血管作用类似吗啡，可扩张血管，引起体位性低血压； 颅内压升高 因抑制呼吸，使体内CO2蓄积，致使脑血管扩张，颅内压升高。,3内脏平滑肌 特点为： 哌替啶对胃肠平滑肌的作用类似吗啡，但因作用持续时间短，不易引起便秘，无止泻作用； 兴奋胆道括约肌，使胆囊内压力升高，但较吗啡弱；,治疗量对支气管平滑肌无影响，大剂量可引起收缩； 对妊娠末期子宫正常节律性无明显影响，不对抗催产素兴奋子宫的作用，故不延长产程。,度冷丁与吗啡不同之处： 一般不镇咳 不缩小瞳孔 不引起便秘，但对小肠上段作用相似，并引起胆道括约肌痉挛 极少催眠作用 镇痛时程明显短 引起呕吐，具有阿托品样作用，并引起镇静 过量 中枢兴奋：震颤、抽搐等,【临床应用】 1镇痛 由于哌替啶的依赖性较轻而且慢，
