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1、T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展,张巧花教授 山西医学科学院 山西大医院淋巴瘤科,认识T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL),1)高度异质性,病理分型复杂,3)在我国发病率高于欧美国家,5)无特异的基因Marker和蛋白标记 除Alk+间变大细胞淋巴瘤外,疗效差,4)病因、发病机制不清,2)临床表现为侵袭性和高度侵袭性,T-NHL占我国淋巴瘤的34%,欧美国家的15%,Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795. 非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析-癌症进展2006年05期,1.流行病因及发病率,2. T-NHL基础研究未取得突破进展。 发
2、病机制不清,是一个 谜,人类T细胞淋巴瘤病毒(HTLV) 是 1980年日本科学家发现并首次证明HTLV可直接导致 人类T细胞白血病 /淋巴瘤的RNA病毒。 日本西南部,西非和拉美加勒比海地区是高流行区。90年代的流行病学调查发现,福建省沿海地区莆田、福清、福鼎等曾是小流行区。 EB病毒(EBV) 鼻腔T/NK细胞淋巴瘤与EBV感染有关,约 80%-100%患者EBV 阳性。,3.病毒与T细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤遗传学改变,亚型 遗传学改变 血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITCL) +3、+5、+X; 间变大细胞淋巴瘤(ALCL) 2q23异常, 包括t(2;5) (p23;q35), t( 1;
3、2)(q25;p23), t(2;3)(p23;q35) 自然杀伤T细胞淋巴瘤(NKT) 6号、1号染色体异常 del(6)(q21;q25)或i(6)(p T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL) 多个染色体断裂(6) lp22、2q、3q、14q32 预后较差 获得性7q 预后好 肠病型T细胞淋巴瘤 (ETCL) +9q 外周T细胞淋巴瘤,非特异性(PTCL-U) t(5;9)(q33;q22)。,一、T细胞淋巴瘤基础研究进展,ALK嵌合蛋白的产生机制: 位于2p23染色体上的ALK基因重排导致的遗传学改变,产生ALK嵌合蛋白。其中最常见的是位于5号染色体上的 核磷酸蛋白(NPM)融合形成t(2;
4、5)(p23;q35)易位。 其它常见的融合基因位于1号染色体的肌球蛋白3基因(TPM3),占10%-20%。 位于3号染色体的TFG,占2%-5%。其T细胞免疫表型经常缺失,也有甚至裸型。 最近已明确CXCL13是鉴别AITL与PTCL-NOS的有用标志。,从病理亚型认识T细胞淋巴瘤,没有临床治疗知识的, 不是个好的病理大夫。 没有病理知识的, 不是个好的医师。,2008年WHO淋巴瘤新分类T细胞部分,T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 成熟T/NK细胞淋巴瘤 1、T前淋巴细胞白血病 2、T大颗粒淋巴细胞白血病 3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患 4、侵袭性NK细胞白血病 5、成人T细胞白血病/淋巴瘤
5、 6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患(儿童) 儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病(与慢性活动性EBV感染相关) 种痘水疱病样淋巴瘤 7、结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型 8、肠病相关T细胞淋巴瘤 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,11、蕈样霉菌病 12、赛塞里综合征 13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤 15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤 16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤 17、外周T细胞淋巴瘤,非特殊类型 18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 20、ALK阴性间变
6、性大细胞淋巴瘤,图1 1314例诊断明确T细胞及自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究病例的构成图。 J Clin Oncol 26:4124-4130. (C) 2008 by American Society of Clinical Oncology,1.T细胞淋巴瘤有无标准的一线治疗方案 2.是否有比CHOP方案疗效更好的方案 3.如何评价造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤的作用地位 4.一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择,?,二、如何提高T细胞淋巴瘤的治疗效果?,关注热点,德国300例PTCL患者随机分4组: CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在CHOP基础上缩短
7、周期或加强化疗OS和EFS均无明显改善。 美国MD Anderson癌症中心的研究表明: Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE, CR率与CHOP无显著差异,也无显著生存受益。 LNH98T8实验表明: 老年患者以铂类为主的方案不优于蒽环类为主的方案 结论:PTCL仍无标准一线治疗方案 尚无比CHOP方案疗效更好的方案 CHOP方案治疗PTCL3年总生存率占53.9%,造血干细胞移植:,1.自体造血干细胞移植(ASCT) GEL-TAMO 37例PTCL CR1, 5年OS 80%,PFS 79% GELCAB 17例 PTCL 4年OS 39%,PFS 30% LNH-
8、93 ASCT与ACVBP 比较,疗效相当,无论是回顾性还是前瞻性研究, 初次获得PR/CR后即进行自体造血干细胞移植,其3年生存率均高于化疗,在48%-73%之间。,2. 异基因造血干细胞移植 作为骨髓受侵、或自体干细胞移植失败的患者,复发 /难治性PTCL的治疗可能有效: Corrdinl II期临床试验 复发 /难治性PTCL 3年OS 81%,PFS 64% 造血干细胞移植治疗 T-NHL的作用尚需探索,1.外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-u),起源:成熟T淋巴细胞,不表达脱氧核苷酰转移酶(TdT) 多数为CD4+CD8-表型,表达不同的TH1/TH2的表面趋化因子受体 可能会存
9、在生物学异质性。 流行病学 明显地域特征:亚洲高发,欧美低 病因: 不详,部分与HTLV-1和EBV感染有关,是最常见的T-NHL。国内约占50%-60%。,不同亚型需不同个体化治疗方案,NCCN指南一线治疗,( 非皮肤型PTCL的原则) 首选临床试验, ALK;外周T非特指型 CHOP14 CHOP21 CHOP+ICE CHOP+IVE HyperCAVD,一线巩固治疗:大剂量化疗+造血干细胞移植,NCCN指南二线治疗,对于耐受大剂量化疗的患者 选临床实验,其次为DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案,组蛋白去乙酰化酶抑制剂。 不
10、能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床试验,其次使用新药:,难治T细胞淋巴瘤治疗:,1).核苷类抗肿瘤药吉西他滨 :一种脱氧胞苷类似物。,方案 ORR(%) CR (%) 1年OS率 TTP 1.吉西他滨单药 复发 6069 2.吉西他滨(1g/m2,d1、8、15) +顺铂+甲基泼尼松 GEM-P方案 难治/复发 69 19 68 123天 3.吉西他滨 70 +长春瑞滨联合粒G-CSF 4.吉西他滨联合CHOPE方案 77 (CHOP-EG),2).单克隆抗体,单抗 CR (%) 2年FFS(%) 阿仑单抗(CD52单抗) 30 mg,IH,d1 24例PTCL 71 48 联合CHOP方
11、案* Zanolimumab(TH-CD4抗原) 21 例复发PTCL 2 /21 期临床试验 ORR 33% 抗CD25单抗(钇90标记) I/II期 ORR 56% 抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素 II期 ORR 33% *但感染并发症发生率较高, 3).新型抗叶酸药Pralatrexate 109例 10例CR, 18例PR,ORR27%,2010-7-30,放射免疫治疗 分子靶向治疗: - Bortezomib的更好应用 - mTor - VEGF ? - Flavopiridol ? 目标: 个体化治疗 !,MCL治疗展望,5)重组嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶联物) Denil
12、eukin diftitox (ONTAK) 白介素-2受体融合蛋白, 一项期临床试验中,27例复发/难治PTCL患者, ORR 48% 、CR率22%和SD率29% 6)组蛋白乙酰基转移酶抑制剂:Depsipepetide II期ORR26% SAHA 7)放射免疫治疗,Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-77,2.结外 NK/T细胞淋巴瘤,鼻和鼻型,流行病学:多流行于亚洲和中南美洲,西方少见 形态学:血管中心性浸润,血管破坏和坏死 病因:与EBV感染有关 患病年龄和性别:男多于女,中位43岁,鼻 :原
13、发于鼻腔 鼻型:原发于鼻以外的淋巴结外部位,皮肤、 软组织、胃肠等,分子遗传学改变,表达抗原:表达CD56+同时,又表达某些T细 胞抗原CD45RO、CD2,但不表达膜 表面CD3、CD4、CD5、CD20。 TCR基因重排:-基因重排最常见 P53过度表达,大多数患者表达EBV潜伏膜蛋白 6号、1号染色体异常,del(6)(q21;q25)或i(6)(p,鼻型NK/T细胞淋巴瘤,临床表现:通常结外病变和局限性/期 好发于鼻腔和鼻窦,很少累及眼眶/眼 结外病变:皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、 肾、上呼吸道 病理特征:血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程 治疗:对化疗抗拒,疗效差 预后较差:5y-OS
14、 20%-30%,早期结外NK/T细胞淋巴瘤采用放疗为主, 有效率80%,复发率50% 采用联合化疗的综合治疗模式 NCCN指南建议: 1.I期没有危险因素的,单用放疗54GY,或用含L-ASP的化疗联合放疗50GY. 2.伴有任何危险因素及II期的患者建议参加临床研究或用含L-ASP的化疗联合放疗50GY.,1. I-II期NK/T细胞淋巴瘤的治疗,NK/T细胞淋巴瘤预后因素,年龄60y ECOG PS评分2 B症状 LDH升高 区域淋巴结侵犯 LTI(局部肿瘤浸润) 组织学Ki-67表达高 EBV-DNA 6.1*107 淋巴细胞绝对值低,黄慧强教授等研究提示:鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者表
15、现有反复鼻腔粘膜组织坏死、恶臭,其发生原因可能是淋巴瘤细胞释放IL-6、IL-10等炎症释放因子,并且在其发生过程中发挥作用。,2. III-IV期NK/T细胞淋巴瘤治疗,采用化疗为主,蒽环类药物化疗效果不佳,含L-asp方案化疗越来越受到重视。,2.III/IV期、复发难治NK/T细胞淋巴瘤的治疗,NCCN指南建议: III-IV期鼻NK/T细胞淋巴瘤, 参加临床研究或使用含L-ASP的化疗加放疗50GY,并建议干细胞移植作为高危患者及复发难治患者的巩固治疗。,作用机制: L-ASP为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药 物,是一个独特的抗肿瘤药物,通过水解血清 中肿瘤细胞的必需氨基酸-门冬酰胺,导致 肿瘤细胞DNA及蛋白质合成受阻,故L-ASP 不受耐药蛋白P-gp的影响。对于不能自身 合成门冬酰胺的肿瘤细胞具有独特的选择性。 L-ASP亦可通过干扰细胞DNA、RNA合成 而起抗肿瘤作用 。