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1、感染的现代观点与降钙素原 (PCT）的临床意义,廖 晓 星 中山大学附属第一医院急诊科,病例资料,患者女，29岁，因“反复全身浮肿4年，发热伴咳嗽咳痰3天”于2012-3-22来中山一院急诊 患者4年前诊断为“系统性红斑狼疮（SLE）”，间断服用激素治疗；此次起病前3月一直服用强的松30mg/d，2周前自行停药 3天前无明显诱因出现高热，Tmax：39.5，伴畏寒、咳嗽、咳黄白痰，1天前于当地医院予“阿莫西林”抗感染治疗无好转，遂来我科就诊 近2日尿量减少，约800-1000ml/d，解黄色水样稀便2-3次/d,病例资料,查体： T：38.5，HR：120次/分，R：28次/分，Bp：118/
2、85mmHg，SpO2：92% 神志稍烦躁，应答查体欠合作，全身皮肤粘膜苍白，左肺叩诊呈浊音，呼吸音减弱，右肺叩诊清音，下肺野可闻及少量湿罗音，心率120bmp，心律齐，心音遥远，腹软无压痛，肠鸣音2次/分，双下肢轻度凹陷性水肿，余查体无特殊,病例资料,辅助检查： 血常规：WBC 8.05109/L，N 91.1%，Hb 83g/L，Plt 30109/L；尿常规：蛋白（3+），隐血（3+） 血生化： ALB 17g/L，Cr 303umol/L，BUN 14.8mmol/L 降钙素原（PCT）：90.71ng/ml SLE组合：ANA (+)，抗dsDNA抗体(+)，AHA(+)，AnuA
3、(+) 体液免疫示：C3、C4下降；CMV-IgM（）、G试验及GM试验均为（）,病例资料,胸部CT示：左下肺不张,右下肺及左肺炎症，双侧胸腔少量积液、斜裂积液 头颅CT：未见明显异常 超声心动图：心内结构无明显异常，多瓣膜关闭不全（轻-中度），心包积液（中-大量） 腹部B超：双肾增大，少量腹水 同时送检痰培养、血培养标本,病例资料,入院诊断： SLE（活动期），狼疮性肾炎，狼疮血液系统损害？狼疮神经精神系统损害？ 免疫损害宿主肺炎 低蛋白血症；多浆膜腔积液（心包积液、胸腔积液、腹腔积液）,病例资料,该患者共住院31天，治疗措施如下： 激素及免疫抑制剂治疗：即予大剂量激素甲泼尼龙200mg，q
4、d， 3天后改为泼尼松60-40mg维持；并在感染控制后予环磷酰胺600mg免疫抑制 抗感染治疗：经验性治疗予头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）3.0g，q8h，拜复乐0.4，qd联合抗感染治疗；3天后病原微生物结果示，血培养()；痰培养：大肠埃希杆菌，ESBLs()，药敏提示：对三代头孢菌素、亚胺培南、呼吸喹诺酮类和含酶抑制剂类抗生素均敏感，沿用原抗生素治疗方案 对症支持治疗：补充白蛋白、强心利尿消水肿、营养神经和维持水、电解质平衡等。,病例资料,对患者的临床症状、WBC、PCT进行动态监测 入院后第10天PCT下降至0.32ng/ml，患者无发热，咳嗽咳痰好转，遂单用拜复乐继续抗感染治疗 入院第1
5、3天，患者出现带状疱疹，加用抗病毒药更昔洛韦 入院第20天，PCT水平降至正常，无咳嗽咳痰等肺部感染体征，停用拜复乐，单用抗病毒药物足14天疗程至前胸壁带状疱疹结痂，无新发疱疹及化脓 出院时患者感染治愈，狼疮活动受控，各受累脏器（肾、血液、神经、心脏）均较入院时明显好转 出院后随访患者偶有关节肿痛，余无明显不适,病例资料,内 容,感染的现代观点,全球感染性疾病现状,WHO(2008,2011)的统计数据提示： 感染是造成人类死亡最重要的因素 约占全球每年总体死亡率的25.5%(大约1500 万人）,每年全球死亡人数(单位: 百万),Anthony S. Fauci, M.D., et al.
6、N Engl J Med 2012; 366:454-461,其中呼吸道感染则是导致患者死亡最主要的感染性疾病 每年约造成430万人死亡,急诊感染 VS 专科感染,普通感染 急、危、重症感染 特殊人群感染 慢性疾病急性加重感染 ,局部感染 局部感染影响全身 全身感染 病灶不能清除的感染,急诊,专科,病原微生物的致病机制,感染对机体的影响,感染相关的SIRS,感染相关全身炎症介质反应综合症（SIRS）： 由感染诱发引起的、持续全身性炎症反应失控的临床综合征 败血症（sepsis）： 指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除，反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状，也可以指由感染引起的全
7、身炎症反应综合症,炎症介质的分类与理化作用,局部防卫反应中产生多种介质,机体介质调控体系处于动态平衡,不同介质系统相互之间有着密切的联系 补体、激肽及凝血系统和纤维蛋白溶解系统的激活和其产物有密切的关系，这些炎症介质的作用也是交织在一起的 介质处于灵敏的调控和平衡体系中 介质在细胞内处于严密隔离状态或在血浆和组织内处于前体状态，必须经过多步骤才能被激活，转化时，限速机制控制着产生介质的生化反应的速度 介质一旦被激活和被释放，将迅速被灭活或破坏,不充分的机体防御反应,不能充分应激，有效的防御反应不能进行,过分的机体防御反应,过分的应激，防御体系过度反应,SIRS和CARS是两个相互关联的反应：
8、组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征(CARS),炎症反应与免疫反应的平衡理念,SIRS与CARS平衡,SIRS与CARS是对立统一的，平衡则内环境保持稳定 SIRS过强则导致炎症反应失控，使细胞因子由保护作用转为损伤作用，局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致MODS CARS过强导致全身免疫功能严重低下，引发全身性感染而导致MODS 二者均为SIRS/CARS失衡的严重后果！,急性重症感染,重症感染存在以下三个方面变化： 防御反应体系被激活，促炎介质、抑炎介质释放 组织细胞缺血、缺氧、损伤 组织器官功能受累,活性介质,脏器组织细胞缺血缺氧,脏器功能障碍,脓毒症是由感染引发的SIRS
9、,SIRS 诊断标准 体 温 38C or 90/min 呼 吸 20min or PCO2 12,000 or 10% 非成熟粒细胞 脓 毒 症 = SIRS + 感染 重度脓毒症 = 脓毒症 + 器官功能 障碍 或组织低灌注 脓毒症休克 = 重度脓毒症 + 补液 后低血压,感染诊断现状：临床诊断方法,临床症状和体征：缺乏特异性 辅助检查 血常规 白细胞和中性粒细胞：严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而不升高，不能客观的反应感染的真实情况 胸部影像 胸片：敏感性和特异性较差，可能漏诊31%的疑似病例 胸部CT：敏感性和特异性优于胸片，但费用较贵，辐射量大，不适用于危重患者 微生物学检查 “金
10、标准” ，耗时长，存在较多假阴性，且到达急诊室的CAP患者中多达30%已接受了抗感染治疗，影响病原体检出率,叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页,重症感染时评估指标,动态、连续地评估以下指标： 感染相关证据：局部及全身感染征象、病原学； 感染所引起的器官功能改变：呼吸、循环、泌尿、消化、血液等； 临床检测指标：白细胞及分类、CRP、PCT、乳酸等； 影像学评估资料：感染部位相应的征象等 理想状态：获得对重症感染有诊断、评价作用的标志物,感染诊断现状： “理想”的生物标记物最好能满足以下要求,PCT具有以上特点，因而应用于临床受到关注,重症感染临床评估、诊断的标志物,理想的
11、标志物应具备以下条件 检测简便 检测快速，成本低 高特异性和敏感性 反映疾病严重程度 早期准确诊断 反映预后和疗效,寻求理想的辅助诊断方法具有重大意义,与感染相关的标志物： 急性期反应物及其蛋白标记物：CRP，PCT，SAA，sTREM 促炎因子/趋化因子/细胞因子/抗炎因子：IL-6，IL-8，IL-10，TGF-1 白细胞分化抗原：CD64 其他：pro-ANP，pro-VNP，pro-ADM，皮质醇,多数生物标志物半衰期短，费用昂贵 CRP和PCT是目前临床最常用的两种,叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页,降钙素原（PCT）相关知识,PCT发现历史,1983年,1
12、993年,1994年,在葡萄球菌中毒性休克的低钙血症机制研究中发现PCT，首次将PCT与脓毒症和炎症状态联系起来,首次将PCT水平与细菌感染与指导抗生素使用联系,在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的动力学特点,1993年，发表在Lancet的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者的首项前瞻性研究,79名疑似感染儿童 无感染：PCT0.1ng/ml 重度感染：PCT 656 ng/ml 无全身表现的局部感染和病毒感染：PCT 0.31.5 ng/ml 重度感染者抗生素治疗后PCT水平下降,首次将PCT与细菌性感染及指导抗生素治疗联系起来,Assicot M, et al. Lancet 1993;
13、341:515-8,1994年：在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的动力学特点,在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化,快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长 快速衰减 半衰期约20-24 小时可以快速反映治疗效果,Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605-8,PCT临床感染诊断与管理应用3阶段,新诊断技术一线临床应用的转化医学模式,PCT的生物学特点,血清降钙素(CT)的前肽物质 分子量：14.5 kDa 由116个氨基酸组成的糖蛋白质 无激素活性,PCT的生物学特点,快速：
14、感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值 峰值最高可达1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 几乎不受肾功能状态影响,正常情况下，是降钙素的前体 健康人血液中浓度非常低， 0.05ng/ml。 当细菌感染时，PCT可生成并释放入血液循环,在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,CT -mRNA,CT -mRNA 降钙素-mRNA,正常情况下,主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素,脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放CT-mRNA，PCT是CT的前体形式之一，CT-mRNA表达增加使得PCT
15、表达量增加并释放入血,Mller B. et al., JCEM 2001,PCT 的血液动力学,快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值 峰值最高可达1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 几乎不受肾功能状态的影响,小时,天数,PCT(mg/ml),不动杆菌-脓毒症/播散性血管内凝血,PCT:感染和脓毒症的标记蛋白,外周血常规与感染相关指标,外周血-血小板内容物浓度,血小板内容物浓度(MPC, mean platelet component concentration)是血小板密度参数，血小板活化时降低 研究发现，严重脓毒症患者的MPC显著低于一般脓毒症患者；可能的机
16、制为大量炎症介质激活血小板，使血小板活化，出现脱颗粒现象，血小板内凝血颗粒相继释放，血小板内容物浓度降低 在脓毒症早期，MPC较PC值降低得更快，灵敏度更高,gura D，et alJ Vet Intern Med. 2007, 21(5)：1076-1082,C反应蛋白(CRP),细菌感染所致脓毒症中，CRP在发病4小时内明显升高，以CRP50 mg/L为界值诊断脓毒症的敏感性为99，而在病毒感染中CRP升高不明显 其他非感染性疾病如自身免疫病、创伤、大手术后、恶性肿瘤等亦可致CRP水平明显升高，脓毒症患者的CRP浓度(12-159 mgL)与非感染所致SIRS患者的CRP浓度(13119 mgL)两者有明显重叠，相关的ROC曲线分析显示，CRP对于脓毒症诊断的特异性不高 目前尚不能将CRP的变化作为诊断脓毒症并判断是否使用或终止使用抗生素的依据 受糖皮质激素影响大,细胞因子-IL-6、IL-8,研究显示，脓毒症病人血中IL-6、IL-8浓度水平明显增高，且增高幅度与脓毒症严重
