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1、风湿病免疫发病机制和药物治疗,复旦大学附属中山医院 姜林娣,一、什么是风湿性疾病,系统性自身免疫性疾病 风湿病定义 风湿病分类 风湿病特点,1.自身免疫性疾病分类,器官特异性自身免疫病：靶器官损伤较为突出 非器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫性疾病：损伤多器官、多系统,常见的自身免疫性疾病病谱,器官特异性 桥本氏甲状腺炎 I型糖尿病 胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体 重症肌无力 抗乙酰胆碱受体抗体 交感性眼炎 抗葡萄膜抗体( AUAb)、抗晶状体抗体( ALAb)、抗视网膜抗体 自身免疫性溶血性贫血 原发性胆汁性肝硬化,系统性 干燥综合征 类风关 系统性硬化
2、症 ANCA相关性血管炎 MCTD 多发性肌炎/皮肌炎 SLE,系统性红斑狼疮,颧部蝶形红斑,关节炎,狼疮性肾炎,胸膜炎,皮肤血管炎,dsDNA(+),2.风湿病定义,“风湿性疾病”（rheumatic disease）、“关节炎”（arthritis）、“关节炎及其相关疾病”（arthritis and allied condition）、“结缔组织病”（connective tissue Disease）。 有些著名学术刊物仍以双语并用，如Arthritis & Rheumatism、Rheumatology and immunology。 免疫风湿病（科）与中医的风湿病的混淆,什么是结缔
3、组织病&风湿性疾病（connective tissue disease，CTD）,古老而发展迅速的一门崭新的学科，长期以来风湿病是一个模糊的概念。 “四体液学说“：认为体内存在着四种体液，即红色（血液）、白色（黏液）、黄色（黄疸）及黑色（黑胆汁）体液，四种体液流动的失衡就会引致疾病； 巴黎内科医生Baillou（1642年）尊称为风湿病之父：The Book on Rheumatism and Pain中，使用了rheumatism，且定义为“运动系统疾病”； 阿孝夫（1904年）在风湿病病人心肌间质中发现了“结节性肉芽肿”，又将急性风湿病称为风湿性肉芽肿；,Klinge （1933年）：风湿
4、病结缔组织中发现类纤维素性变，将风湿病称之为渗出性风湿病； 美国病理学家Klempere （1942年）：SLE和SS病理研究，发现胶原组织的类纤维蛋白变性，故又命名为“弥漫性胶原病”，并倡导用胶原病（collagen disease）概括6种疾病：即风湿热、RA、结节性动脉周围炎、SLE、SS和DM等。 Ehech（ 1952年）建议将胶原病统称为“结缔组织病”。大高裕一（1969年）：构成胶原纤维的全部成分均已发生了变化，所以建议称为“结缔组织病”。,病理对风湿病的认识,风湿病缺乏公认完整严格的定义：,张乃峥教授（1999年）：风湿性疾病是泛指影响骨、关节及其周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱
5、、筋膜、神经等的一组疾病，不论其发病原因是感染性的（如莱姆病、淋球菌性关节炎等），免疫性的（如RA、SLE等）、代谢性的（如痛风等结晶性关节炎），内分泌性的（如肢端肥大症、甲状旁腺功能亢进症等），退化性的如骨关节炎等），地理环境性的（如大骨节病、氟中毒等），遗传性的（如粘多糖病、先天性软骨发育不全等），肿瘤性的（如骨瘤、多发性骨髓瘤等）。,3.风湿性疾病的分类 （Classification）,8大类，63种，153个亚种 最为常见的风湿性疾病有四大类，即弥漫性结缔组织病，血清阴性脊柱关节病，骨关节炎和晶体性关节炎,弥漫性结缔组织病,类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, R
6、A） 红斑狼疮：盘状；系统性（systemic lupus erythe- matosus, SLE）；药物性 硬皮病：局部型：包括线状和斑状；系统性硬化症：包括弥漫型硬皮病、CREST综合征及化学物 (或药物)所致。,弥漫性筋膜炎 特发性炎性疾病：多发性肌炎；皮肌炎；多发性肌炎或皮肌炎与恶性肿瘤相关；儿童期多发性肌炎或皮肌炎与血管病相关。,弥漫性结缔组织病,血管炎：结节性多动脉炎；变应性肉芽肿（Churg-Strauss综合征）；超敏性血管炎：血清病、过敏性紫癜、混合性冷球蛋白血症、与恶性肿瘤相关及低补体血症性血管炎；肉芽肿性动脉炎：Wegener肉芽肿、巨细胞(颞)动脉炎伴或不伴风湿性多肌
7、痛、Takayasu动脉炎；Kawasaki病；白塞病。,干燥综合征：原发性；继发性：与另一结缔组织病相关。 重叠综合征：混合性结缔组织病；其他。 其他：风湿性多肌痛；复发性脂膜炎；复发性多软骨炎；结节红斑。,4.CTD临床特点,自身免疫病 以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础 同一疾病、在不同患者的临床谱和预后差异甚大 对糖皮质激素的治疗有一定反应 其慢性病程和晚期累及多个器官损害造成医疗中许多难点。,二、病因和发病机理,淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性 遗传基础和环境因素 致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份 微生物具有与机体成份共同的抗原表位 过度细胞凋亡及基因表达异常 隐蔽抗
8、原的释放,2.自身免疫病 淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性,遗传基础和环境因素：病原体、药物、理化 致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份，释放微生物抗原或经修饰、变性自身抗原。,1.自身免疫病 淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性,遗传 主要见于日本、中国、伊朗和地中海东：HLAB51和HLADRW52有关，HLADR1和HLADQWI抗原明显减少。 成人多发性肌炎（PM）患者HLA-B8的出现率较高 类风关：HLA-DR4,感染因素,病毒感染：慢性病毒感染 利用细胞内核酸（RNA、DNA）进行复制，编码病毒蛋白，表达于细胞膜，激发免疫反应； 复制感染导致细胞裂解，释放新生病毒并使细胞内隐蔽
9、抗原释放，如柯萨其病毒B3感染心肌 病毒基因整合于宿主基因，改变宿主基因性状，干扰细胞基因表达。 多克隆激活物：如细菌的LPS，细菌和病毒的超抗原,交叉抗原 某些感染型微生物具有与机体成份共同的抗原表位，因此机体针对微生物所产生的抗体或致敏淋巴细胞，对自身组织产生交叉免疫反应 交叉抗原举例 链球菌M蛋白 心肌球蛋白 Yersinia菌氮化酶 HLA-B27 逆转录病毒P30GAG U1RNP EBV 类风湿滑膜细胞 结核菌HSP 人HSP,感染因素,过度细胞凋亡及基因表达异常 正常细胞凋亡是机体发育、生长、保持健康的重要机制之一。 正常凋亡不引起炎症反应。 凋亡是由凋亡基因控制的，Fas为凋亡
10、诱导基因，bcl-2原癌基因等为抗凋亡基因 过度凋亡，可能释放过度的凋亡小体和DNA降解片断（多为185bp多聚体），尤其是免疫细胞。 隐蔽抗原的释放 体内某些与免疫系统处于隔绝部分的细胞与组织成份，如精子、眼晶状体、神经髓鞘,其他因素,药物：肼类、芳香类、苯环类，如青霉素、苯妥英纳、异烟肼、雌激素 理化因素：放疗、紫外光线,三、自身抗体检测在CTD中意义,抗核抗体及其分类,1.抗核抗体,风湿性疾病一大特征是患者血液中自身抗体的出现，且以抗核抗体为主，其抗原位点是核酸、组蛋白、非组蛋白、磷脂及各种蛋白酶等多种物质。 涉及细胞内所有抗原成分的自身抗体，其靶抗原：细胞核、细胞浆、细胞骨架、细胞分裂
11、周期等成分。 分类：按细胞内分子理化特性和分布部位，可将ANA分成五大类：抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗非组蛋白抗体、抗核仁抗体和抗其他细胞成分。,检测方法 间接免疫荧光法 正常值 1:20,抗核抗体,抗核抗体在CTD中阳性,SLE：1990年在ACR分类诊断标准中作为诊断指标之一 原发性干燥综合症 系统性硬化症 多发性肌炎 成人STILL病 MCTD,抗核抗体阳性在非CTD疾病中,分类 疾病 肺疾病 原发性肺纤维化、原发性肺动脉高压、石棉所致 的肺纤维化等 肝病 自身免疫性肝炎，活动性肝炎，原发性胆汁性肝 硬化，酒精性肝病等 血液病 白血病、骨髓病、淋巴瘤、特发性血小板减少性 紫癜、自身免疫
12、性溶血性贫血等 慢性感染 寄生虫（锥虫、血吸虫等），结核杆菌，麻风杆 菌，沙门菌，克雷伯杆菌感染 健康人 年龄越大，阳性率越高（60岁的阳性率为20 25），但滴度低，为均质型或弥漫型。有 SLE、SS或SSc家族史的一级亲属，阳性率可达 50。 其他 I型糖尿病、Graves病、多发性硬化、终末期肾 病、器官移植后等,ANA筛选试验,怀疑风湿病或排除风湿性疾病 ANA阳性，是否存在自身免疫性疾病 受试者的特点：性别、年龄、家族史、易患遗传基因 基础疾病史、用药史 存在的症状：发热，伴随皮损，关节痛/关节炎、口干、伴随多饮、多食，外阴溃疡、雷诺现象 进一步检查特异性抗体和其他实验室检查 ANA
13、阳性与疾病的严重性和疾病活动性程度是无关的,抗核抗体分类,SS,存在于胞质中的磷酸蛋白 在SLE活动时存在，与 CNS症状相关,为DNA聚合酶的副蛋白 SLE中阳性率为3-5,与DNA结合的70KD 和80KD蛋白二聚体 多见于PM和SSc,2.弥漫性结缔组织病中的抗核抗体谱,抗毒菌碱样受体抗体 抗胰岛细胞抗体抗高尔基抗体 抗胆碱酯酶3受体抗体,可引起药物性狼疮的药物：芳香胺类（SASP、倍他乐克、普鲁卡因酰胺）、肼类（异烟肼）、巯基类（抗甲状腺药物、青霉胺）、苯类 临床表现：关节痛、肌炎、胸膜炎,CREST:皮下钙质沉着（Calcinosis）、雷诺现象(Raynaud phenomenon
14、)、食管蠕动异常(esophageal dysmotility)、指趾端硬化(sclerodactyly)、毛细血管硬化(telangiectasia),3.抗核抗体临床开展检测指标,3.抗核抗体临床检测意义,抗ds-DNA：针对细胞核内脱氧核糖核酸的自身抗体，是诊断SLE有高度特异性 抗ENA抗体：针对细胞内多种可提取性核抗原ENA）的自身抗体总称。 是细胞内许多小分子的RNA和多肽组成的非组蛋白的酸性核蛋白颗粒。 主要包括U1RNP、Sm、SSA、SSB、Scl-70、Jo-1和r-RNP抗体，另有PM-1、非组蛋白、PCNA、RA33、Ku、Mi-2、PL-7和PL-12抗体等,抗ENA
15、抗体,抗SM抗体：直接针对的核抗原为snRNA颗粒的核心成分B、B、D和E蛋白多肽，分子量分别为29kDa、28kDa、17.5kDa及11kDa，是SLE的标志抗体。 抗SS-A抗体：抗原为细胞内的小RNA和60kDa或52kDa成分的蛋白质成分组成 抗SS-B抗体：抗原为小RNA（RNA聚合酶III转化来）和48kDa的磷酸化蛋白，是Pss特异性抗体,抗ENA抗体,抗Jo-1：抗原成分组氨酰-tRNA合成酶。 抗U1RNP抗体：包括三组蛋白质（70kDa、A和C蛋白），是PM、DM特异性抗体 抗Scl70抗体：DNA拓扑异构酶-1，在DNA复制和转录中，松解DNA超螺旋。是SSc特异性抗体
16、。,4.其他自身抗体,抗ANCA RF 抗CCP抗体 抗磷脂抗体,4.1抗中性粒细胞胞浆抗体,ANCA（antineutropil cytoplasmic antibodies）代表一组抗中性粒细胞、单核细胞胞质成分的抗体谱，其抗原成分包括：人类中性蛋白酶3（PR-3）、髓过氧化酶（MPO）、杀菌通透性增高蛋白（BPI）、丝氨酸蛋白酶、人白细胞弹性蛋白酶、乳铁蛋白、组织蛋白酶G、葡萄糖醛酸酶、溶菌酶。,ANCA临床检测方法,间接免疫荧光法：胞质型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA） ELISA法：PR3和MPO c-ANCA:PR3 P-ANCA：MPO、其他,ANCA临床意义,c-ANCA和PR3-ANCA均与WG关系密切，cANCA对诊断WG的特异性达90，如加上PR3-ANCA，则特异度可达95，它们的滴度与病情活动一致，常作为病情复发和药物疗效的指标。 MPO-ANCA主要与显微镜下多血管炎、坏死性新月体肾小球肾炎和变应性肉芽
