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1、,罗氏骨标志物临床应用介绍 Roche Bone markers Introduction,刘磊 18911820080,骨标志物的临床意义,骨质疏松症 定义,骨质疏松症定义 因骨量低下 微结构破坏 骨脆性增加 易发生骨折 全身性骨病 临床表现： 疼痛、脊柱变形、骨折,骨质疏松,正常骨,骨质疏松症 骨丢失表现,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,骨量,年龄,最大骨密度,更年期,老年,青春期,发育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低 通常 男性的最大骨密度要比女性高30-50% 一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性
2、的骨丢失率也较男性为高,男性,女性,骨质疏松症 骨量的年龄变化曲线,骨质疏松症 分类,原发性骨质疏松症 I 型：女性绝经后骨质疏松症 型：老年退化性骨质疏松症 继发性骨质疏松症 内分泌的疾患：如甲状腺、甲状旁腺疾病、糖尿病；类风湿性关节炎、肾病、肿瘤病变、胃肠道功能紊乱等； 药物如肝素、免疫抑制剂、糖皮质激素长期应用；,骨质疏松症 骨折的发病率,1. 1996年美国每年估计（所有年龄） 3. 1996年美国每年估计（29岁女性 ） 3. 1996年美国每年估计（30岁女性 ） 4.1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性）,【细胞基础】 【基本过程】 【表现形式】 破骨细胞 去除旧骨(破骨/
3、骨吸收) 骨的塑建 成骨细胞 生成新骨(成骨/骨形成) 骨的重塑,骨质疏松症 骨转换过程,骨质疏松症 骨转换过程,静息,逆转,激活,Baron, R. General Principles of Bone Biology. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. American Society for Bone and Mineral Research, Washington DC, 2003: 18,骨形成,骨吸收,骨吸收 骨形成 骨丢失,骨质疏松症 骨重建异常,骨代谢指标 概念,
4、在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物 - 骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶 - 骨转换标志物：骨形成标志物（1型原胶原N-端前肽、骨钙素）、 骨吸收标志物（血清1型胶原交联C-末端肽）,P1NP 和 S-CTX 为 IOF & IFCC 推荐的敏感性较好的骨转换标志物,原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志 2011年3月第4卷第1期,骨转换标志物 指南推荐,骨转换标志物 P1NP骨合成标志物,骨转换标志物 -CrossLaps骨吸收标志物,骨转换标志物 注意事项,-CrossLaps受昼夜节律影响而变化,-CrossLaps
5、受进食的影响,Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860,清晨空腹检查; 两次检测尽量在同一时间,http:/www.abdn.ac.uk/medicine_therapeutics/bone Tanko L.B. et al. Oral ibandronate:changes in markers of bone turnover during adequately dosed continuous and weekly therapy and during different suboptimally dosed treatment reg
6、imen. Bone 322003; 687-693 Delmas. P.D. et al,: Effect of monitoring bone turnover markers on persistence with risedronate treatment of postmenopausal osteoporosis. J Chin Endocrinol. Metab. 2007; 92: 1296-1304,骨转换标志物 P1NP/-CrossLaps与BMD相比可早期反映疗效,抗骨吸收治疗： 双膦酸盐治疗后3周，sCTX明显降低; 治疗有效者，骨标志物维持在低水平; 依从性差、停止
7、治疗，会导致sCTX快速升高; 治疗无效者或未接受治疗者，骨标志物则停留在基线水平;,Tanko et al. (2003) Bone, 32: 687-693. Further references: Okabe et al. (2004). Hanadottir et al. (2004), Somay-Rendu et al. (2003),骨转换标志物 -CrossLaps监测疗效示意,骨转换标志物 P1NP在治疗中的改变,促骨形成治疗： 用Teriparatide (特立帕肽，甲状旁腺激素肽) 治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加 抗骨吸收治疗： 用双膦酸盐治疗的
8、病人P1NP下降，骨形成标志物下降下降超过40，表明治疗成功,Black. N Engl J Med, 2003, 349: 1207-15,骨转换标志物 IOF：P1NP/-CrossLaps监测OP治疗的推荐流程,AP：碱性磷酸酶；BAP：骨特异性碱性磷酸酶；Ca：钙；P：磷酸；P1NP：1 N-末端前肽前胶原 来源：Thomas,临床实验室诊断（1998）与 Merlin, 骨质疏松症（1998）,N = 正常浓度范围；+ = 浓度增加；(+) = 浓度轻微增加；- = 浓度降低； (-) = 浓度轻微降低；n.d. = 无数据,骨转换标志物 鉴别诊断功能,骨转换标志物 甲状旁腺素,生物
9、学特性: 甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽 分子量约为9.5 KD 分泌呈现日夜节律波动(6:00最高，16:00最低) 临床意义: 与降钙素、Vit D协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷 促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收 促进骨盐沉积和骨的形成,我们如何检测PTH？ 放射免疫测定（RIA）,（改编自 Henrich 2006）,循环中的PTH,我们如何检测PTH？ 免疫测定（IMA）完整 PTH,（改编自 Henrich 2006）,循环中的PTH,我们如何检测PTH？ 免疫测定全部 PTH,（改编自 Henrich 2006）,循环中的PTH,生物学全段甲状旁腺素（PTH1-84）
10、 PTH与PTH（1-84）临床应用,骨骼 肾脏 小肠 PTH： 治疗骨质疏松 甲状旁腺功能亢进 腺瘤切除术术后监测 PTH（1-84）：,慢性肾病病程监控,在CKD患者中，PTH(1-84)水平可用于： 评估慢性肾衰病人肾损程度 评估透析病人继发性甲状旁腺机能亢进严重程度 ROD肾性骨营养不良患者治疗指导,生物学全段甲状旁腺素（PTH1-84） CKD非常必要的临床监控指标,骨转换标志物 3代PTH 测定比较,（改编自 Souberbielle 2010）,骨转化标志物 骨钙素（Osteocalcin）,骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白 在骨合
11、成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。 成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放进入外周血。 维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。,骨转化标志物 骨钙素N-MID片段稳定性好，灵敏度高,血清中约1/3为完整骨钙素，1/3为骨钙素N端中分子片段，1/3为氨基酸短肽； 血标本放在室温1时，骨钙素大量降解，检测完整分子数值降低。,骨转化标志物 骨钙素临床意义,了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动及状态。骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低。 在原
12、发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型的，所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因而骨钙素升高不明显。故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型的还是低转换型的； 甲状旁腺功能亢进性骨质疏松症中骨钙素升高明显。,骨转化标志物 维生素D,维生素D功能: 维持体内钙的平衡 增加小肠对钙的吸收 骨的矿化作用 免疫系统的调节作用 抑制细胞分裂 促进细胞分化,32,骨转化标志物 维生素D生物骨骼功能,维持正常血液钙与磷的浓度 增加小肠钙吸收 支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化 维生素 D 的浓度受 PTH 密切调节，PTH 可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素 D
13、 1,25-(OH)2 对于强壮骨骼的形成与维持非常重要,骨转化标志物 维生素 D 缺乏,*正常人体内Vit D2浓度无法检测到，除非补充Vit D2药物,骨转化标志物 为补充Vit D的患者提供了监测手段,骨转化标志物 临床(25-OH) VitD水平判读,维生素 D缺乏: 150 ng/ml 容易引起尿钙升高，肾结石,骨转化标志物 合适的25-OHD补充剂量,IOF 推荐: 1 、服用前检测VD水平 2、 补充VD应确保患者达到目标浓度30 ng/ml(75 nmol/L ) 3、三个月后需重复检测VD状态，确保VD浓度达标,IOF position statement: vitamin
14、Drecommendations for older adultsOsteoporos Int (2010) 21:11511154,骨转化标志物 30ng/ml有效抑制PTH,Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int (1997) 7:439443,抑制PTH 临界值 VD=31.2ng/ml(78nmol/l),法国1569名患者 506岁 765男性（45岁-65岁）804女性（35岁-60岁）,骨转化标志物 30ng/ml有效预防骨折,Meta 分析 防骨折12R
15、CTs 患者42,279例 ； 防髋部骨折8RCTs 患者40,886例 有效降低骨折风险需达到的维生素D浓度： 29.6ng/ml(74nmol/L) 有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度： 31ng/ml(78nmol/L),Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561,骨转化标志物 30ng/ml有效预防跌倒,Meta 分析 8RCTs 患者2,426名； 年龄65岁以上 维生素D浓24ng/ml(60nmol/L) 有效降低跌倒风险23% PR=0.77 （95%CI 0.65-0.90）,Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern
