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1、,一例混合型高脂血症的用药分析,山东省立医院 张雅慧,Page 2,病史摘要,一般情况 女，58岁，身高150cm，体重51kg。 因“胸闷，憋气半年，咳嗽咳痰半月”入院。 患者于半年前无明显诱因出现胸闷、憋气，不能平卧，无胸痛，肩背部不适，无头疼、头晕、恶心、呕吐、无大汗。持续2小时无缓解，行心电图示：、，V3-6 ST-T改变，按“急性冠脉综合征”给予“阿司匹林肠溶片、硝酸异山梨酯注射液，美托洛尔缓释片”等药物治疗，症状稳定后，回家口服药物治疗。 半月来患者感冒后咳嗽加重，伴有黄痰，在家口服感冒药物，效果不佳。为求进一步诊治收入院。,Page 3,既往史 高血压病病史3年，收缩压最高达22
2、0mmHg，平日应用“氨氯地平片”治疗，血压控制于170/80mmHg左右。 糖尿病史15余年，最高27mmol/L，平日应用“精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵30R笔芯） 早16U，晚14U ih及阿卡波糖”治疗。血糖控制在7-8mmol/L。 无家族遗传病史。 否认食物及药物过敏史。,病史摘要,Page 4,入院查体,体温：36.8，脉搏：84次/分，呼吸：18次/分，血压：191/81mmHg。 查体：听诊呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。心前区无异常隆起，未触及震颤，心界不大，心音低钝，心率次84次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。,Page 5,入院查体,心电
3、图示：、avF、V5、V6ST段下移，T波倒置。 血脂： 总胆固醇（TC）：23.00 mmol/L 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：1.86 mmol/L 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）： 8.64 mmol/L 甘油三酯（TG）： 4.83 mmol/L,Page 6,入院诊断： 1. 混合型高脂血症 2.冠状动脉粥样硬化性心脏病 3.高血压病（3级，很高危） 4. 2型糖尿病,入院诊断,Page 7,治疗经过,Page 8,治疗经过,入院D3： 患者诉仍有咳嗽、咯痰。 查 体:听诊呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音。 辅助检查： 血常规：白细胞计数9.75 109/L、淋巴细胞百分数18
4、.1 %、中性粒细胞绝对值7.26 109/L 胸部CT示：符合支气管炎，双肺炎性改变CT表现，双肺小结节。,Page 9,治疗经过,入院D7： 患者诉仍有咳嗽、咯痰。 监测血糖谱示：血糖波动在6.5-16.7mmol/l。糖化血红蛋白7.70 %。 调整胰岛素用量 加用依折麦布调脂治疗,患者在院期间用药情况,Page 11,患者于入院第10天出院。出院时患者血压155/75mmHg，病情平稳，咳嗽咳痰明显减轻。,治疗经过,Page 12,半年后随访患者,Page 13,治疗方案分析,调脂药物应用分析 其他疾病治疗药物分析,调脂药物应用分析 调脂的目的？ 调脂目标值？ 调脂药物的选择原则？ 该
5、患者调脂结果的评价？ 该患者的用药监护？ 其他疾病治疗药物分析,调脂的目的-脂质的生理,能量储存,能量产生,甘油三酯,胆固醇,甾体激素合成,细胞膜,胆酸,CM(乳糜微粒）可能与AS有关,VLDL水平升高是CHD（冠状动脉心脏病）的危险因子,IDL一直被认为具有致AS（动脉硬化）作用,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL，具有更强的致AS作用,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白， 是冠心病的保护因子。,调脂的目的-各种脂蛋白的临床意义,LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死I 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pep
6、ine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关,LDL,冠心病相对风险 (log),1,0,1,3,1,7,2,2,2,9,3,7,40,70,100,130,160,190,LDL-C每变化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相对风险亦相应改变30% (相对风险为1.0 时，LDL = 40 mg/dl),Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-239,1,0,1,8,2,6,3,3,4,1,4,9,(mg/dl),(mmol/l),
7、血脂异常的治疗原则,治疗目的 防治冠心病 治疗原则 根据心血管危险因素，结合血脂水平，全 面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平 按照综合危险评估，个体化调脂,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.,血脂水平分层标准,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.,血脂异常危险分层方案,危险因素 危险分层,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 3
8、90-413.,调脂治疗起始值及其目标值,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.,2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南推荐：高危/极高危患者应达到更积极的LDL-C目标,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,Page 25,高TC合并高TG的处理,用药目的？调脂目标值？,调脂治疗的目的 血脂危险分层 ACS+糖尿病,极高危,- 2007 中国成人血脂异常防治指南 - 2012，AMERICAN ASSOCIATION OF CLIN
9、ICAL ENDOCRINOLOGISTS GUIDELINES FOR MANAGEMENT OF DYSLIPIDEMIA AND PREVENTION OF ATHEROSCLEROSIS,TC3.11 mmol/L LDL-C2.07 mmol/L（1.8mmol/L）,血脂控制目标,以降低LDL-C为主，兼顾降低TG 冠心病的二级预防,临床常用调脂药物,降TC/降TC及兼降TG 他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）(减少合成) 胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）（减少吸收-小肠上皮细胞） 树脂（胆酸螯合物）（结合肠道内胆汁酸，使其排泄增多，肝内向肠内转运） 普罗布考（降低合成，促进分解）
10、主要降TG，兼降TC 贝特类（降低合成，促进分解） 烟酸及其衍生物（抑制合成）,不同类别调脂药的疗效,+：强效 +：中效 +：弱效 -：无效,赵水平.降脂药物临床疗效评价.实用药物与临床 2006;9:67-70. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576,降脂外作用,降脂作用,他汀,甲羟戊酸,异戊- 5 -焦磷酸,香叶基焦磷酸,法呢基焦磷酸,香叶基焦磷酸,角鲨烯,胆固醇,Ras,RhoA,Rac1,细胞增殖,氧化应激,细胞增殖,炎症
11、,eNOS 内皮素,他汀作用机制,Jones PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60,治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%）,0,10,20,30,40,50,60,10mg*,5,15,25,35,45,55,20 mg,10mg,20 mg,80 mg,10mg,20 mg,40 mg,80 mg,10mg,20 mg,40 mg,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,40 mg,* P0.002 与阿托伐他汀10mg；辛伐他汀 10, 20, 40mg；普伐他汀 10, 20, 40mg相比 P0.002 与阿托伐他汀 20, 40mg；辛
12、伐他汀 20, 40, 80mg；普伐他汀 20, 40mg相比 P0.002 与阿托伐他汀40mg；辛伐他汀 40, 80mg；普伐他汀40mg相比,40 mg,STELLAR研究,STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 (LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者参加研究.,不同他汀调脂效果对比,患者在院期间用药情况,针对AS的调脂治疗,降低罪魁祸首LDL-C 他汀LDL-C下降1mmol/L，主要冠脉事件
13、减少23% 单药达标率低36 减少残余心血管危险 高TG PROVEITTIMI22：ACS患者。LDL-C达标（1.8mmol/L）后，TG2.26mmol/L，患者死亡、心肌梗死或ACS的风险仍增高56% 低HDL-C HDL-C每升高1mg/dL，可使男、女性的冠脉风险分别降低2%和3%,第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究组第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究J中华心血管病杂志2007355420427,联合调脂,联合调脂治疗的策略,进一步降低LDL-C 他汀+胆固醇吸收抑制剂（依折麦布） 纠正高TG和低HDL-C，减少残余风险 他汀+贝特 他汀+烟酸 其他 他汀+
14、3脂肪酸 他汀+普罗布考 三药联合调脂,他汀+依折麦布,合用的理论基础？ 降脂作用如何？,Miettinen TA et al. European Journal of Clinical Investigation 2003; 33: 976982,他汀+依折麦布-合用基础,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1） 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,
15、肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布的作用机理,1步 联合治疗,3步 剂量加倍,他汀联合依折麦布VS 他汀剂量加倍,他汀起始剂量,1st,2nd,3rd,他汀起始剂量,1518%,剂量加倍,+ 依折麦布,LDL-C降幅%,56%,56%,56%,Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.,常规剂量他汀联合10mg依折麦布=常规剂量他汀 x 8倍,Page 39,半年后随访患者,初步达标,Page 40,他汀的不良反应,他汀的肝毒性 他汀的肌肉毒性 他汀的肾脏安全性 他汀引起新发糖尿病的增加,Page 41,依折麦布不良反应,头痛、腹痛、腹泻等较为常见，一般无须特殊处理，多不影响继续治疗； 少见咳嗽、疲乏、喉咙痛、病毒感染等； 肌肉损害、肝脏反应、过敏反应（如皮疹、血管性水肿、呼吸困难等）、胰腺事件、血小板减少等。,依折麦布单用及与他汀类合用的安全性比较,安慰剂 依折麦布10 mg 他汀类 依折麦布+ 他汀 n = 259 n = 262 n = 936 n = 925 总不良事件 64 68 65 64 消化道不良事件 18 21 18 17 肝功能 (3x 正常值上限
