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1、肝性脑病治疗新进展,参考文献,中国肝性脑病诊断治疗专家共识 2009 欧洲肝病肠外营养指南 2009 2010 AASLD资料 中国肝性脑病诊治共识意见 2013,几个问题,肝性脑病血氨一定升高吗？ 肝性脑病发作一定要限制蛋白摄入吗？ 肝性脑病可以使用白蛋白吗？,报告内容,概念 病因及诱因 发病机制 临床表现 检查 诊断及鉴别诊断 治疗,肝性脑病的概念,肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）过去称为肝性昏迷（hepatic coma）由严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。,病因,肝硬化、重症肝炎、暴发
2、性肝功能衰竭、原发性肝癌、严重胆道感染及妊娠期急性脂肪肝。 确定这些病因通常并不困难，但临床上常需在肝病基础上寻找诱发HE的因素。,诱因,发病机制,一、氨中毒学说 二、细菌感染和炎性反应 三、 -氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）神经递质和 假性神经递质 学说 四、其他 1.低钠血症 2.锰中毒 3.乙酰胆碱减少,神经毒素-NH3对脑功能影响,干扰脑细胞三羧酸循环，能量供应不足 增加脑对中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的摄取 增加脑星形胶质细胞合成谷氨酰胺-脑水肿 氨直接干扰神经的电活动,NH3来源,一、肾脏肌肉少量产氨，消化道是氨产生的主要部位 二、肠道氨来源 谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢
3、后产生（谷氨酰胺 NH3谷氨酸） 肠道细菌对含氮物质的分解（尿素 NH3CO2） pH6,2013重庆共识意见：,1各种原因引起的急、慢性肝功能衰竭，尤其是肝硬化等终末期肝脏疾病是我国肝性脑病/轻微型肝性脑病的主要原因。 2大多数肝性脑病轻微型肝性脑病的发生均有诱因。出血、感染和电解质紊乱是常见诱因。 3氨中毒学说仍然是肝性脑病轻微型肝性脑病的主要机制，多种因素相互协同，相互依赖，互为因果。共同促进了肝性脑病轻微型肝性脑病的发生和发展。,临床表现,一期（前驱期） 焦虑、欣快激动、淡漠、睡眠倒错、健忘等轻度精神异常，可有扑翼样震颤（flapping tremor）。此期临床表现不明显，易被忽略。
4、 二期（昏迷前期） 嗜睡、行为异常（如衣冠不整或随地大小便）、言语不清、书写障碍及定向力障碍。有腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性等神经体征，有扑翼样震颤。,扑翼样震颤,临床表现,三期（昏睡期） 昏睡，但可唤醒，各种神经体征持续或加重，有扑翼样震颤，肌张力高，腱反射亢进，锥体束征常阳性。 四期（昏迷期） 昏迷，不能唤醒。由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。浅昏迷时，腱反射和肌张力仍亢进；深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低。,肝性脑病临床分析,A ：急性肝功能衰竭相关肝性脑病 B ：门-体循环分流相关肝性脑病，无肝细胞损伤相关肝病 C ：肝硬化相关肝性脑病，伴门静脉高压或门
5、静脉-体循环分流（包括轻微型肝性脑病）,C型肝性脑病,检查,1.血氨： 慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨升高，急性肝性脑病患者血氨可以正常 2.脑电图：脑电图的改变特异性不强，尿毒症、呼吸衰竭、低血糖亦可有类似改变。此外，脑电图对亚临床肝性脑病和I期肝性脑病的诊断价值较小 3. 诱发电位（evoked potentiais）：可用于轻微肝性脑病的诊断和研究。,血氨,肝性脑病患者血氨检测是最有价值的生化检查，但是测动脉还是静脉血氨呢？ 动脉血氨为静脉血氨的0.5-2倍 要求隔绝空气，30分钟内做完。 正常静脉血氨水平并不能排除HE。 因此测定动脉血氨更为合理。,检查,4.心理智能测验
6、（psychometric test）适合于肝性脑病的诊断和轻微肝性脑病的筛选。这些方法简便，无需特殊器材，但受年龄、教育程度的影响 5.影像学检查： 急性肝性脑病患者头部CT或MRI可发现脑水肿；而慢性可有不同程度脑萎缩 6. 临界视觉闪烁频率（critical fricker-fusion frequency）: 用于检测轻微肝性脑病,数字连接试验,14期HE的诊断可依据下列异常而建立,有严重肝病和（或）广泛门体侧支循环形成基础 出现精神紊乱、昏睡或昏迷，可引出扑翼样震颤 有肝性脑病的诱因 反映肝功能的血生化指标明显异常及（或）血氨增高 脑电图异常,轻微HE的诊断依据：,有严重肝病和（或）
7、广泛门体侧支循环形成的基础； 心理智能测验、诱发电位、头部CT或MRI检查及临界视觉闪烁频率异常。,鉴别诊断,精神疾病 中毒性脑病，包括酒精性脑病或酒精戒断综合征、急性中毒、重金属(汞、锰等)脑病等 其他代谢性脑病，包括酮症酸中毒、低血糖症、低钠血症、肾性脑病、肺性脑病和韦尼克脑病等。 颅内病变，包括蛛网膜下腔、硬膜外或脑内出血，脑梗死，脑肿瘤，颅内感染，癫痫等。,治疗,去除诱因 限制蛋白摄入 减少肠道内氨的生成和吸收 促进氨的代谢 改善氨基酸平衡 基础疾病的治疗,蛋白,细 菌,NH4+,NH3,治疗,传统的观点：肝性脑病患者需短期限制蛋白的摄入，从而降低血氨。,治疗,最新的观点： 限制蛋白，
8、短时间内并不能降低血氨 需要考虑蛋白质代谢 终末期肝硬化患者的骨骼肌组织替代功能衰竭的肝脏发挥去氨作用,治疗,结果：两组HE发作无明显差异，两组患者的蛋白合成率相当，但是低蛋白组患者蛋白分解率明显增高。,肝性脑病可以使用白蛋白吗？,vs,白蛋白,白蛋白,血氨,VS,治疗,去除诱因 限制蛋白摄入 减少肠道内氨的生成和吸收 促进氨的代谢 改善氨基酸平衡 基础疾病的治疗,减少肠道内氨的生成和吸收,清洁肠道 降低肠道PH 抑制肠道细菌生长,抑制肠道细菌生长,新霉素 甲硝唑 利福昔明 喹诺酮类,利福昔明,是利福霉素的衍生物。特点为广谱，口服不吸收，是一种高效低毒的肠道抗生素。,EASL2014：利福昔明
9、可预防急性出血患者发生肝性脑病,该研究连续地选择了年龄为 18-75 岁、伴有静脉曲张破裂出血的肝硬化患者53名，排除肝性脑病患者，随机分为 L（lactulose）组和 R（rifaximin）组。 两组患者均根据 Baveno V 指南采取急性静脉曲张破裂出血的标准方案治疗,R组：26 人（平均年龄 42.3 岁，21 名男性；服用利福昔明）,L组：27 人（平均年龄 44.2 岁，22 名男性；服用乳果糖）,出血情况（平均动脉压 80.010.3 VS 81.59.6mmHg）、血红蛋白浓度（8.11.6 VS 8.61.9 g/dL）、出血后距内镜治疗的时间（6.52.5 VS 7.0
10、2.9 小时）、食管源性出血的比例（93% VS 88%）、肝性脑病的发生率（L 组 5/27 VS R 组 4/26）和死亡率（L 组 3/27 VS R 组 3/26）都相似。,在预防急性静脉曲张破裂出血患者发生肝性脑病的作用上，利福昔明与乳果糖效果相近,尿素酶抑制剂及 根除幽门螺杆菌(HP)治疗,尿素酶抑制剂乙酞轻酞胺、辛酞轻酞胺或烟酞经酞胺等能特异地抑制肠内各种尿素酶(包括细菌的尿素酶)，减少NH3的形成。Hp可产生尿素酶，导致尿素分解，血氨升高，促进HE的发展。 根除幽门螺杆菌(HP)治疗对HE发生的贡献及根除治疗的价值仍需进一步研究。,益生菌制剂的使用,含双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态
11、制剂可通过调节肠道菌群结构，抑制产尿素酶细菌的生长。从而减少肠道氨及其他毒性物质的产生及吸收。,益生菌制剂的使用,开放性研究，包括190例肝硬化病人，其中55%有MHE。治疗1月。 分组 乳果糖30-60ml/d 益生菌胶囊（包括乳酸杆菌、粪链球菌的四联活菌制剂） 同时接受两种治疗 结果：患者在神经心理测试、P300听觉诱发电位及血氨等指标上均有明显的改善，且三组间疗效相当。,Sharma P et al. Eur J Gastroenterol Hepatol.2008,20:506-511,治疗,去除诱因 限制蛋白摄入 减少肠道内氨的生成和吸收 促进氨的代谢 改善氨基酸平衡 基础疾病的治疗
12、,促进氨的代谢,苹果酸,草酰乙酸,天门冬氨酸,延胡索酸,精氨琥珀酸,三羧酸循环,精氨酸,瓜氨酸,鸟氨酸,尿素循环,尿素,促进氨的代谢,为什么临床上现在不推荐使用谷氨酸钠、谷氨酸钾？,只能暂时降低血氨，不能透过血脑屏障，不能降低脑组织中的氨； 诱发代谢性碱中毒，反而加重HE。,治疗,去除诱因 限制蛋白摄入 减少肠道内氨的生成和吸收 促进氨的代谢 改善氨基酸平衡 基础疾病的治疗,支链氨基酸的使用,研究发现BCAA代谢在ALF是降低的，而在CLF则是增高的，提示前者不宜补充BCAA制剂，后者则可补充BCAA制剂。 根据不同类型肝衰竭患者体内BCAA代谢情况，加以区别对待。,人工肝,血浆置换、血液灌流
13、、血液滤过、血液滤过透析(hemodiafiltration，HDF)、血浆滤过透析(plasmadiafiltration，PDF)、分子吸附再循环系统(molecular absorbent recycling system，MARS)、部分血浆分离和吸附系统(Prometheus),几个问题,肝性脑病血氨一定升高吗？ 肝性脑病发作一定要限制蛋白摄入吗？ 肝性脑病可以使用白蛋白吗？,共识意见,1寻找及去除诱因是治疗肝性脑病轻微型肝性脑病的基础2c，A。 2肝性脑病1级和2级患者推荐非蛋白质能量摄入量为10461464 kJkg-1d-1。蛋白质起始摄入量为05 gkg-1d-1，之后逐渐增
14、加至1015 gkg-1d-1。肝性脑病3级和4级患者，推荐非蛋白质能量摄入量为1046146kg-1d-1。蛋白质摄入量为0512gkg-1d-1 1a，B。 3乳果糖是美国FDA批准用于治疗肝性脑病的一线药物。可有效改善肝硬化患者的肝性脑病轻微型肝性脑病。提高患者的生活质量及改善肝性脑病患者的存活率。其常用剂量是每次口服1530 mL，23次d，以每天产生23次pH6的软便为宜。当无法口服时。可保留灌肠给药 1a，A。 4拉克替醇可改善肝硬化患者的肝性脑病，提高患者的生活质量。疗效与乳果糖相当。推荐的初始剂量为06 gkg，分3次于就餐时服用。以每日排软便2次为标准来增减本药的服用剂量 1
15、a，A。,共识意见,5利福昔明n晶型被美国FDA批准用于治疗肝性脑病，可有效维持肝性脑病的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果。改善轻微型肝性脑病。我国批准剂量为400 mg次。每8 h口服1次 1a。B 。 6门冬氨酸鸟氨酸可降低肝性脑病患者的血氨水平。对肝性脑病轻微型肝性脑病具有治疗作用 1a，B。 7益生菌治疗可降低肝性脑病患者血氨水平。减少肝性脑病的复发。并对轻微型肝性脑病患者有改善作用 1c。A。 8对于肝性脑病患者出现严重精神异常表现。如躁狂、危及自身或他人安全及不能配合治疗者，适当应用镇静剂有利于控制症状，但药物选择和剂量需个体化，应向患者家属充分告知利弊和潜在风险，并获得知情同意3，B。 9人工肝支持系统可降低血氨、炎性反应因子、胆红素等毒素。有助于改善肝功能衰竭患者肝性脑病的临床症状，但应注意防治相关并发症 2b，B 。,
