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1、卵巢恶性肿瘤的化疗,中国医学科学院 北京协和医院妇产科 黄 惠 芳,卵巢癌发病率在女性生殖道恶性肿瘤中占第3位，但死亡率居首位。 近20年来，在卵巢癌临床处理方面有三大进展，即手术病理分期、最大限度的减瘤手术及铂类和紫杉醇配伍的联合化疗，使卵巢癌患者的5年生存率已由70年代的35%左右上升到90年代的50%。 尽管如此，仍无法做到早期诊断，70%-80%就诊时已属晚期，难以治愈。 即使暂时缓解，无进展生存期延长，但约60%-80%以上的患者最终将复发。卵巢癌仍然是妇科肿瘤医师所面临的最大挑战。,卵巢恶性肿瘤的治疗原则：以手术为主，化疗为辅。手术原则是尽一切可能将原发瘤和转移瘤切除，称为肿瘤细胞
2、减灭术（cytoreductive surgery），只有使体内残存肿瘤2cm时，化疗才可能达到缓解甚至根治的效果。 在卵巢癌的治疗中，手术是其根本治疗手段，而化疗是其后盾，没有一次较为彻底的手术，术后化疗就不能发挥预期的作用，而没有有效的化疗则一次艰巨的肿瘤细胞减灭术将变得毫无意义，两者相辅相成，互补不足，成为当前卵巢癌治疗的两根主要支柱。,卵巢癌的化疗,卵巢上皮性癌属于对化疗药物低中度敏感的肿瘤，75%85%的患者对化疗药物有不同程度的反应。 化疗方案的变迁： 1） 1970s：单药顺铂(Cisplatin)开始用于临床； 2） 1982：开始应用PAC方案，随后GOG 47奠定了以铂类为
3、主的联合化疗在临床治疗卵巢癌的地位； 3） 19891990：GOG 52经800多例卵巢癌化疗证实，PC方案心脏毒性低于PAC方案，PC方案作为卵巢癌化疗首选；,4）1990年初：紫杉醇问世； 5）19901996：GOG 111和OV 10同时发现TP方案在反应率、临床完全缓解率、二探阴性率、平均无进展期和总生存期等方面均优于PC方案，追踪60个月后，TP方案进展危险率降低28%，死亡率降低34%，奠定了TP方案作为首选的基础； 6）1996：紫杉醇周疗开始用于临床； 7）1997年以来，新药不断被报道和批准上市，如拓扑替康(topotecan, TPT)、泰索蒂(taxotere)、吉西
4、他宾(Gemcitabin)、脂质体阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin, PLD)、Vinorelbine(VNR)、乙二酸铂(Oxaliplatin, L-OHP)、Titanocene (titanocene dichloride, TD)等； 8）1999：GOG 158证实紫杉醇与卡铂联合化疗的毒副作用较紫杉醇与顺铂联合应用轻，二者的疗效无显著区别。,(一)早期卵巢癌的化疗,早期卵巢癌是指FIGO、期卵巢癌。 a期分化好的早期卵巢癌患者，90%以上可长期无瘤存活，而且不需要辅助化疗。 但有高危因素的患者，30-40%有复发危险，25-30%在首次手术
5、后5年内死亡 “预后好”的早期卵巢癌是指FIGOa期，高分化的卵巢癌。,与复发有关的高危因素包括: (1)包膜破裂; (5)透明细胞癌； (2)肿瘤表面生长; (6)腹腔冲洗液阳性; (3)低分化 (G3); (7)卵巢外转移。 (4)与周围组织粘连； 因此，目前将早期卵巢癌分为两大类， 一类为低度危险的早期卵巢癌 ( a、 b期，高、中度分化)， 另一类高度危险的早期卵巢癌:( aG3、bG3、Ic和期，透明细胞癌)。,早期卵巢癌化疗的随机研究有: 1.Ovarian Cancer Study Group and GynecologicOncology Group Studies:1976-
6、1986. 2.Ovarian Cancer Study Group and Gynecologic Oncology Group protocol 7601. 3.Ovarian Cancer Study Group and Gynecologic Oncology Group protocol 7602,卵巢癌研究组和妇科肿瘤研究组 (OCSG and GOG protocol)7601号研究 将期低度危险卵巢癌81例随机分为两组,OCSG和GOG另一项研究 (7602号) 将高度危险期，期卵巢癌141例随机分为两组,OSCG/GOG7601和7602的研究结果,提示： 1.分期探查术可明
7、确哪类病人需要化疗，哪类病人不需要化疗。 2.预后好的早期卵巢癌，经过全面分期探查术后，可不用辅助化疗。 3.高危患者，马法兰和P32治疗可获得相同的治疗效果，P32使用简单，毒性较少。 4.透明细胞癌患者预后差，40%的复发为透明细胞癌。,在这些早期研究的基础上，GOG又进行了进一步的研究 （GOG95）。该研究将204例经过全面分期探查术 (Comprehensive staging laparotomy)具有高危因素的早期卵巢癌分为两组:,尽管在生存率方面，两组并没有统计学的差异，但是PC组具有较好的疾病缓解期，而且使用方便，并发症少。GOG推荐PC方案应作为早期卵巢癌化疗的首选方案。,
8、除了GOG的研究外，欧洲很多肿瘤中心也对早期卵巢癌的化疗进行了研究。其中较有影响的是意大利妇科肿瘤协作组的研究。 共有278例早期卵巢癌患者进入该项研究，研究分两部分进行。,第一部分,第二部分,Norwegian Radium Institute 对早期卵巢癌化疗随机研究,根据上述的研究结果，可对早期卵巢癌的化疗小结如下： 全面分期探查术是早期卵巢癌首选的基本治疗，以此来确定哪些患者需要化疗，哪些患者不需要化疗。 尽管32P腹腔灌注，烷化剂等均可用于术后化疗，但以铂类为主的联合化疗是首选的辅助治疗。,联合化疗是否比单独使用顺铂或卡铂好?辅助治疗是否能明显提高生存率?仍没有明确结论。 欧洲正在进
9、行的全面分期探查术术后不用任何治疗的观察，及美国GOG的DDP/Taxol的研究结果将会对早期卵巢癌的化疗作出明确的结论。,(二)晚期卵巢癌的化疗,卵巢癌对化疗属低中度敏感，对铂类药物联合化疗有7585的反应率。但大部分肿瘤都会产生耐药，尚有1525患者对化疗无反应。 三十年来卵巢癌的化疗经历了三个里程碑的时代，即70年代的烷化剂，80年代的顺铂类药物和90年代的紫杉醇。 卵巢癌的一线治疗: 目前国内仍以顺铂+环磷酰胺(PC)和顺铂+阿霉素+环磷酰胺 (PAC)为主要的一线方案。但在国外，则以泰素+顺铂，泰素+卡铂或泰素每周疗法为主要的一线方案。,美国GOG111研究结果表明:泰素/顺铂与顺铂
10、/环磷酰胺比较使复发率下降28,死亡率下降34。 欧洲OV-10研究结果也表明:泰素/顺铂化疗使卵巢癌的复发率下降34。 因此，泰素/顺铂联合化疗推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案。但是，泰素/顺铂方案比顺铂/环磷酰胺毒性反应大，主要为肾毒性，神经毒性，肌肉和关节疼痛。 为了解决这个问题，GOG又进行了158#研究。该研究目的是比较卡铂/泰素与顺铂/泰素的疗效及毒性作用。,GOG158#研究结论: 卡铂/泰素与顺铂/泰素具有相同的疗效。 泰素3小时滴注与24小时滴注具有相同的效果。 卡铂/泰素优于顺铂/泰素，因为它易于给药，毒副作用轻，病人易接受。,PC方案,* 一次为一疗程，间隔34周。,紫杉醇
11、顺铂化疗（TP),用药顺序：先用紫杉醇，然后再用顺铂 21天重复一程,紫杉醇卡铂化疗,(要先用紫杉醇，然后再用卡铂；21天重复一程 ) 计算体表面积及紫杉醇、卡铂的Excel表格可在上找到,紫杉醇+顺铂每周疗法,六周为一个疗程，完成后休息一周再开始化疗。即第六周化疗后2周又开始新疗程化疗,紫杉醇+卡铂每周疗法,六周为一个疗程，完成后休息一周再开始化疗。即第六周化疗后2周又开始新疗程化疗,腹腔化疗,理论上说，腹腔化疗是卵巢癌最为理想的化疗途径。主要优点有: 1.肿瘤局部的药物浓度明显增高; 2.增加了药物与肿瘤的广泛接触和药物对肿瘤的渗透; 3.血循环中浓度较低，减少了化疗的毒副作用； 4.利用
12、血浆和腹腔中药物浓度差，可加大化疗药物的剂量； 5.可经门静脉吸收，治疗肝转移。,因此，腹腔化疗引起了临床医生们的很大兴趣和广泛研究，已有很多方案间世，大多数方案都是以顺铂、阿霉素、阿糖胞苷和 5-FU为基础的联合用药，有效率为40-70%。,目前，腹腔化疗对卵巢癌的治疗价值原则上局限于 1.盆腹腔表面有广泛种植的病灶 2.全身化疗失败，耐药或复发的病人 3.控制恶性腹水生长 4.第二次探查阳性者,主要禁忌证 1.腹腔严重粘连， 2.全腹放疗史， 3.病变己超过腹腔范围。 主要并发症 感染、化学性腹膜炎、肠穿孔、肠粘连及肠梗阻。,腹腔静脉联合化疗(PAFBC),国外资料31例晚期患者 4年存活
13、率80+，无瘤生存率60+。,腹腔化疗药物的选择,1.分子量较大的药物 2.药物与肿瘤接触能直接杀伤肿瘤 3.刺激性小 4.水溶性 5.药物能通过血浆清除,影响腹腔化疗临床应用的因素,1.腹腔内有严重的粘连，影响药物分布。 2.化疗药物渗透到肿瘤内部的能力有限，局部给药后药物通过毛细血管进入肿瘤的药物剂量不足，所以肿瘤过大效果差。 3.在腹腔内要达到克服肿瘤耐药的高剂量受限等。,腹腔化疗给药方式的改进,常用投药方式: 1.单次细针穿刺：简便、安全，可反复进行，临床上使用最多。单次穿刺的并发症显著少于长期导管法。 2.导管给药：以往是在手术完成后即放置两根塑料导管，一根置于膈肌下，另一根放入盆腔
14、。但是，固定困难，密封性差，腹水及化疗药物外渗，较易感染和堵塞。之后又改用腹膜透析管，但仍有感染和堵塞问题。近年来主张使用 Port-A导管植入，既可使药物容易弥散，又降低了感染率。随着导管材料的不断改进和多种化疗药物相互作用研究的不断深入，卵巢癌的腹腔化疗将显示出它特有的临床价值。,新辅助化疗（先期化疗）,这是指在明确卵巢癌的诊断后，选择相应而有效的化疗方案，给予患者有限疗程的化疗，然后再行手术治疗，期望通过有限的疗程的化疗，有效地减少肿瘤负荷量，提高手术彻底性，改善患者的生存率，这种化疗最早应用于宫颈癌和子宫内膜癌，又称为降分期化疗。通过这种化疗，使原本没有手术机会的病人获得了手术机会和更
15、好的治疗。,近年来，先期化疗也开始应用于卵巢癌的治疗中。 先期化疗通常每34周进行1次，一般 12个疗程。更多疗程的先期化疗可能会诱导肿瘤耐药性产生，不利于肿瘤细胞减灭术后常规化疗的进行。 就目前的资料来看，先期化疗的价值主要是在于它可大大地改善卵巢癌肿瘤细胞减灭术的手术质量，但没有证据表明它可延长患者的生存时间。,超大剂量化疗和外周血干细胞移植,为了克服卵巢癌耐药，提高卵巢癌的化疗效果，近年来，人们开始研究超大剂量化疗 (HDC)加上外周血干细胞移植 (PBSCT)治疗卵巢癌，初步的研究结果表明，这种化疗对卵巢癌还是十分有效的，可将5年生存率提高至60%，无瘤生存率达2451%。 选择病人十
16、分重要，对化疗敏感，手术基本切净肿瘤，初治患者，是较好的适应证。对“二探”阳性者，也可以试用本方法进一步治疗。 由于HDC+PBSTC技术先进，设备要求很高，费用也很昂贵，目前尚不能取代常规化疗，但对提高卵巢癌的疗效仍是一项重要的治疗方法，值得进一步研究。,(三)复发卵巢癌的化疗,卵巢癌是实体瘤中对化疗较为敏感的肿瘤之一，如果接受正规的以铂类药物和紫杉醇为基础的化疗，80%以上的患者有可能产生有效反应。然而，绝大多数晚期卵巢癌容易复发，并可能发展为耐药。对复发性卵巢癌的处理是临床上较为棘手的问题。在对复发性卵巢癌进行化疗时，首先要对复发的性质进行全面分析。,通常，卵巢癌的复发分为下列4种情况： (1) 化疗敏感型卵巢癌：对初次以铂类药物为基础的治疗有明确反应，且己经达到临床缓解，停用化疗6个月以上复发。 (2) 化疗耐药型卵巢癌：患者对初期的化疗有反应，但在完成化疗后6个月内复发。 (3) 顽固性卵巢癌：
