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1、知 识 回 顾,前列腺素的命名； 米索前列醇的结构及药理作用； 甾体激素的结构特征：雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷；立体化学和命名。 呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺的结构,雌性激素,甾类雌性激素,非甾类雌激素,雌激素,孕激素,雄性激素,性激素,雄激素,蛋白质同化性激素,抗雌激素,抗雄激素,抗孕激素,甾体避孕药,肾上腺皮质激素,糖皮质激素,盐皮质激素,一、甾体雌激素,雌激素：能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。 天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇,1923年，发现卵巢提取物能引起动物动情； 不久，在孕妇尿中分离得到第一个雌激素结晶雌酮； 后又分离得到了雌二醇和雌三醇。,发
2、展概况,在酶的作用下，三者相互转化,生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三醇=100:10:3，雌三醇是代谢产物 。,活性最强的内源性雌激素、口服活性低。,（一）雌二醇 Estradiol,化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,1、结构与命名,2、性质,C3上酚-OH显酸性，可溶于碱性溶液-NaOH溶液； 与硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色，加水稀释，变为红色。,3、结构特征,A环为芳香环； C-3的酚羟基与C-17的羟基保持同平面及0.855nm的距离。,雌激素与受体的结合模式,对核的亲合力增加,4、体内代谢,口服无效，在肝脏迅速代谢失活：氧化、羟基成酯、甲羟化再成酯；
3、做成霜剂、透皮贴剂、栓剂； 主要贮存在脂肪组织，或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。,5、药理作用,激素替补疗法-治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松 口服避孕药 预防放射线损伤 对脂质代谢有作用,6、雌二醇的结构改造,不稳定，不能口服、作用广泛 改造目的不为提高药效 使用方便 药效持久 作用专一 副作用少,可口服、脂溶性大长效,我国开发的长效口服雌激素：妇女更年期,可口服：避孕,雌二醇酯前药,长效针剂,由睾酮经芳构化酶将A环芳构化形成,7、生物合成,全合成,6-甲氧萘满酮,麦克尔加成,环合,氢化,（二）结合雌激素-贝美丽,主要成分,从孕母马尿中提取、用于更年期妇女骨质疏松，已收
4、入美国药典,在体内再释放出雌酮和马烯雌酮发挥作用弱雌激素。,非甾体雌激素 雌激素来源困难，寻找结构简化、制备方便的合成代用品； 选择性雌激素受体调节剂：在雌激素的一些靶组织中具有雌激素激动效应而在另一些雌激素靶组织中具有拮抗效应的一类药物。,二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂（抗雌激素）,甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在0.855nm； 分子宽度应为0.388nm。,雌激素活性结构的基本要求,己烯雌酚 Diethylstilbestrol,化学名（E）-4，4-（1，2二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚,1、结构与命名,（一）非甾体雌激素-二苯乙烯类,反式有效，顺式无效；,2、性质,
5、含两个酚羟基，稀乙醇溶液加三氯化铁溶液，生成绿色配合物 。,3、衍生物,己烯雌酚丙酸酯-长效油剂,磷酸己烯雌酚（钠盐）-前列腺癌 -癌细胞磷酸酯酶的活性高，提高药物的选择性。 -钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂。,4、合成,脱甲基,还原、乙基化,脱水,安息香缩合,路线详解,2,其它非甾体雌激素结构类型,（二）选择性雌激素受体调节剂,SERMs：拮抗乳腺和卵巢的雌激素受体，激动骨雌激素受体。 三苯乙烯类 芳构酶抑制剂,枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate,1、结构与命名,化学名：（Z）-N，N-二甲基-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-乙胺枸橼酸盐。,2,1,4,2、
6、结构特征,分子中具有二苯乙烯的基本结构，双键一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基； 药用品为顺式体，反式活性小于顺式。,3、作用机制,与雌激素竞争受体，阻断雌激素的负反馈 与卵巢雌激素受体结合，可促进排卵，治疗不孕症； 与乳腺雌激素受体结合，可治雌激素依赖型乳腺癌。,有活性，是完全的雌激素拮抗剂，对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。,4、代谢,4-羟基他莫西芬,增加与受体的亲和力,5、合成,以脱氧安息香为原料，成醇，消除得,6、类似物,选择性对卵巢的雌激素受体具有亲和力，与受体竞争性结合，阻断雌激素的负反馈 促进排卵，治疗不孕 对乳腺的雌激素受体的亲和力很小。,氯米芬第一个发现,他莫昔芬,以己
7、烯雌酚类雌激素为先导化合物发展来的抗雌激素类药物,作用乳腺的雌激素受体，用于治疗乳腺癌,其它药物,托瑞米芬,米普昔芬,艾多昔芬,屈多昔芬,雷洛昔芬,80s研究，90s上市，本意用于心血管疾病 现用于治疗骨质疏松,可降低冠心病的发病率。,对雌激素受体的亲和力强 -有两个酚羟基取代,销售排行在第二十位,阿佐昔芬：防治骨质疏松，可降低乳腺癌的发生率,比较选择性雌激素受体调节剂 类药物的作用,7、构效关系,三、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素：能促进雄性性器官及第二性征发育、成熟，能对抗雌激素的功能的一类物质； 具有蛋白同化作用 促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体重增加。,雄性激素多用于替补疗法； 蛋白
8、同化激素用于病后虚弱或营养不良的治疗。 雄性与蛋白同化活性互为副作用 至今不能完全分开。,1889年，法国生理学家服用睾丸提取物，并报道精力充沛，工作效率提高； 后来有人发现睾丸提取物能促进阉鸡鸡冠的生长。,雄性激素发展概况,1931年，布特南特从15吨男性尿中提取到15 mg雄素酮。,1934年，布特南特和他的同事又分离得到第2个结晶去氢表雄酮。,1935年，David从1000 kg雄性仔牛睾丸中分离出270 mg睾丸素（睾酮），活性为去氢表雄酮的610倍。,（一）雄性激素-丙酸睾酮,化学名：17-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯,1、结构与命名,2、生物转化,活性比：二氢睾酮：睾丸素：4-
9、雄烯二酮=150：100：10,活性产物,睾丸素,3、结构改造产物,目的：使用方便、长效,17位羟基成酯：戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物-每月一次。,17位引入甲基，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，不易代谢；舌下给药更有效。,甲睾酮,4、合成,去氢表雄酮,双氢睾酮,醋酸,醋酸去氢表雄酮,Oppenauer 氧化,Oppenauer 氧化,KBH4,与丙酸成酯得丙酸睾酮,注：Oppenauer 氧化,仲醇在叔丁醇铝或异丙醇铝和丙酮作用下，氧化成为相应的酮，而丙酮则还原为异丙醇。,（二）蛋白同化激素,对睾酮的结构稍加变动，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加： -19去甲基 -A环取代
10、 -A环并环,已得到一些睾酮的衍生物，雄性激素的作用很弱，在正常剂量下几无雄性作用，被称为蛋白同化激素。 主要缺点：男性化副反应。,常见药物,注：A雄性活性 M 蛋白同化活性 *为蛋白同化激素,*,*,*,*,睾丸酮及甲睾酮类； 氢睾酮及氢甲睾酮类； 19-去甲睾酮类； 雄甾杂环、扩环类及其它类,按结构分为四类,1、睾丸酮及甲睾酮类,2、氢睾酮及氢甲睾酮类,3、19-去甲睾酮类,4、雄甾杂环、扩环类及其它类,司坦唑醇：同化活性为甲睾酮的30倍，并有升白作用。,短跑的暴发力强，违禁药品。,（三）抗雄性激素,抗雄激素：阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应 。 5-还原酶抑制剂：是拮抗二氢睾酮对受体的
11、作用，二氢睾酮使： 前列腺增生和前列腺癌 雄性激素源性脱发、疮痤,药理作用,临床上用于治疗： 痤疮 女子男性化 前列腺增生 前列腺肿瘤,4-氮杂甾体类药物,非那雄胺,度他雄胺,用于前列腺增生 小剂量使头发生长,使前列腺体积缩小 降低前列腺癌发病率,环丙孕酮,抑制促性腺激素的释放，与雄激素受体的亲和力强。,甾体类药物,奥生多龙,在受体的结合部位产生竞争拮抗。,苯胺衍生物,本身无激素样作用，能竞争性的拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA和蛋白质合成受阻，前列癌细胞消亡。 与其它药物合用，治疗前列腺癌。,氟他胺,口服给药，经肝脏代谢成活性产物2-羟基氟他
12、胺，与受体结合，半衰期8小时。,尼鲁米特,口服吸收完全，半衰期50小时，代谢主要在乙内酰脲环和甲基上。,比卡鲁胺,药用为消旋体，R-异构体的活性强； 活性为氟他胺的4倍，半衰期为6天。,（四）雄性激素生物合成抑制剂,抗真菌药物酮康唑，在高浓度时可抑制17-羟化酶，显示对转移性前列腺癌的临床活性。 二甲去氢孕酮：可治疗良性的前列腺癌。,小结,一、甾体雌激素：雌二醇 二、非甾体雌激素：已烯雌酚 三、抗雌激素：枸橼酸他莫昔芬 四、雄性激素：丙酸睾酮 五、蛋白质同化激素：司坦唑醇 六、抗雄激素：氟他胺,1、在雌二醇的17位引入乙炔基得炔雌醇，是一种有效的药物；尼尔雌醇是我国开发的一种、的雌激素。 2、非甾体雌激素主要是类化合物，抗雌激素主要是类化合物。 3、对雄性激素睾酮结构修饰的目的是和,答案：1、口服，可口服、长效。2、二苯乙烯，三苯乙烯。 3、使用方便，长效。,习题,Thanks!,
