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1、特耐 TM全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂1,Pain Hypersensitivity 痛觉敏化篇,适用于手术后疼痛的短期治疗2,与痛觉敏化相关的理论基础,痛觉敏化(Pain Hypersensitivity)的相关概念,痛觉超敏(Hyperalgesia) Pain due to a stimulus which does not normally provoke pain 对正常情况下可引起痛觉的刺激产生了增强的痛觉感受2 异常痛觉(Allodynia) An increased response to a stimulus which is normally painful 对正
2、常情况下不应引起痛觉的刺激产生了痛觉感受2,IASP 国际疼痛学会,痛觉敏化 Pain Hypersensitivity 1： 包括了对伤害性刺激的痛觉超敏(hyperalgesia)以及非伤害性刺激的异常痛觉(allodynia),Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984,外周神经,背根神经节,疼痛,下行 调制,传入,损伤,中枢,外周,痛觉传导通路,脊髓丘脑束,刺激x导致的疼痛强度 正常疼痛反应,疼痛强度,10 8 6 4 2 0,刺激强度,正常疼痛反应,疼痛反应的敏感性增强,刺激x导致的疼痛强度 疼痛反应的敏感性增强,痛觉
3、超敏 hyperalgesia,异常痛觉 allodynia,损伤,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984,痛觉敏化Pain Hypersensitivity,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984 Samad TA, et al. Nature. 2001;410:471-475.,COX-2同时参与了外周敏化(peripheral sensitization)和中枢敏化(central sensitization),脊髓丘脑束,COX-2与外周敏化,P
4、KA2,EP 受体,增强神经元细胞膜的兴奋性1,前列腺素E2 (PGE2),TTX-R Na+通道* (Nav1.8或Nav1.9)3,神经元放电阈值降低1,Hiroshi Baba, et al. The Journal of Neuroscience, March 1, 2001, 21(5):17501756. Woolf CJ, et al. Science. 2000;288:1765-1768. Julius D, et al. Nature. 2001 Sep 13;413(6852):203-10.,注：PKA-蛋白激酶A; PKC-蛋白激酶C TTX-R Na+通道：对河豚毒
5、素不敏感型钠离子通道 EP受体：PGE2受体,组织损伤可诱发COX-2表达 前列腺素类物质可以致敏外周伤害感受器1,+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-,+-+-+-+-+-+-+-+,1998年， CHRISTOPHER J. SMITH等的研究提出1： 外周炎症促使局部COX-2表达上调，前列腺素E2在外周敏化中发挥了重要的作用。 研究者提出假设：中枢的COX-2表达可能与中枢敏化的产生相关,CHRISTOPHER J. SMITH, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Oct 27;95(22):13313-8. Samad TA, et al
6、. Nature. 2001;410:471-475. Joseph R. Ghilardi, et al. The Journal of Neuroscience, March 17, 2004 24(11):27272732.,COX-2与中枢敏化,2001年， Samad TA等的研究指出2： 外周炎症发生后，COX-2在提高脊髓前列腺素E2水平方面发挥了重要的作用。,2004年， Joseph R. Ghilardi等的研究指出2： 这些结果也提示，在组织损伤前阻断脊髓COX-2可能会减少组织损伤后发生的外周和中枢敏化。,George Shorten, et al. Postopera
7、tive pain management :an evidence-based guide to practice ,2009,86,痛觉敏化(Pain Hypersensitivity)对术后镇痛的影响,外科手术后不期望出现痛觉敏化的两大原因： 在术后早期出现痛觉敏化会导致术后疼痛加剧，从而导致患者应激加剧，并发症增多，住院治疗时间延长； 手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长可能会导致疼痛的“慢性化”。,由痛觉敏化引发的镇痛用药思考,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984 Samad TA, et al. Nature
8、. 2001;410:471-475.,手术镇痛应关注中枢痛觉敏化，且应贯穿整个围手术期1,应用COX-2抑制剂实现优化镇痛治疗，应包括可透过血脑屏障抑制中枢的COX-22,特耐全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂,Dirk O.Stichtenoth,et al. Drugs. 2003;63(1):33-45,全球第一种注射用 选择性COX-2抑制剂 极有潜力成为NSAIDs用于 术后镇痛治疗的首选 Dirk O. Stichtenoth , Jrgen C. Frlich，2003年,特耐静注或肌注后其有药理学活性的物质是否能 透过血脑屏障,静脉注射帕瑞昔布后可迅速转化为 伐地昔布，透
9、过血脑屏障,该研究发表于Clinical Pharmacology and Therapeutics 研究目的 测定静脉注射帕瑞昔布后于不同时间点在脑脊液和血浆中的伐地昔布浓度,V Mehta1,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2007:1-5,研究设计,研究设计： 37例接受择期外科手术的患者，ASA- 运用高效液相层析法或串联质谱法 检测用药后不同时间点在脑脊液和血浆中的伐地昔布浓度 给药方案： 入选患者在椎管内麻醉前15、30、60、90或120分钟中的某一时间点随机静脉注射单剂量帕瑞昔布40mg 标本采集： 在椎管内麻醉腰穿操作
10、后，注入局麻药之前，收集5mL脑脊液；同时采集10mL静脉血。,V Mehta1,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2007:1-5,脑脊液中伐地昔布浓度(ng/mL),给药后时间(分钟),研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布 ，15分钟即可透过血脑屏障,V Mehta,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2008; 83 (3): 430-435,帕瑞昔布可迅速转化为伐地昔布透过血脑屏障,痛觉敏化(Pain Hypersensitivity)相关研究,研究设
11、计： 一项随机，双盲，安慰剂对照研究 入选标准： 纳入14例年龄范围在23-38岁的健康志愿者 排除标准： 已知的药物过敏或正在接受可能影响疼痛感受或皮肤潮红反应的药物(如止痛药、抗组胺类药物、钙或钠离子通道阻滞剂) 经皮电刺激形成疼痛和继发性机械性痛觉敏化模型，机械性痛觉敏化包括了针刺诱发的痛觉超敏(Hyperalgesia)和触觉诱发的异常痛觉(Allodynia),Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,给药方案,研究设计： 一项随机，双盲，安慰剂对照研究 患者入选标准： 纳入14例年龄范围在23-38岁的健康志愿者 排除标准： 已知
12、的药物过敏或正在接受可能影响疼痛感受或反应药物(如止痛药、抗组胺类药物、钙或钠离子通道阻滞剂) 经皮电刺激形成疼痛模型,疼痛,异常痛觉,针刺诱发的痛觉超敏,皮肤潮红面积,经皮电刺激,静脉注射给药,时间(min),经过30min的平衡期后，受试者接受： 帕瑞昔布40mg IV、对乙酰氨基酚1000mg IV或安慰剂(生理盐水)，静脉注射时间5min,要求受试者每5min用NRS*记录疼痛强度 评估针刺诱发的痛觉超敏与触觉诱发的异常痛觉的时间间隔为15min 皮肤潮红面积的评估分别在给药前的5min和给药后的55min,*NRS, numeric rating scale，数字评分法，0-无痛，1
13、0-最大限度能容忍的疼痛,观察项目,痛觉超敏区域的面积(cm2),时间(分钟),Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射 可减少痛觉超敏(hyperalgesia)区域的面积,*P0.05 vs 安慰剂组,安慰剂组,帕瑞昔布组,对乙酰氨基酚组,研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射 可减少异常痛觉 (allodynia)区域的面积,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,异常痛觉区域面积(cm2),时间(分钟),*,*,*,*,*,*,*,*
14、P0.05 vs 安慰剂组,安慰剂组,帕瑞昔布组,对乙酰氨基酚组,*,*,*,静脉注射给药,研究讨论-1,该研究采用的试验模型中，针刺诱发的痛觉超敏和触觉诱发的异常痛觉是由轴突(而未经过感觉神经末梢)电刺激产生的。已有研究证实：逆行性电刺激不会诱发伤害感受器的外周敏化,研究讨论-2,帕瑞昔布可迅速地转化为伐地昔布，快速发挥抑制中枢痛觉敏化作用。 研究为COX-2在中枢的生理性表达或疼痛刺激下可在30min内表达 提供了临床数据支持,小结,痛觉敏化(pain hypersensitivity)包括了对伤害性刺激的痛觉超敏(hyperalgesia)以及 非伤害性刺激的异常痛觉(allodynia
15、)。 痛觉超敏(hyperalgesia)是指对正常情况下可引起痛觉的刺激(即伤害性刺激)产生了增强的痛觉感受。 异常痛觉(allodynia)是指对正常情况下不应引起痛觉的刺激(即非伤害性刺激)产生了痛觉感受。 COX-2同时参与了外周敏化(peripheral sensitization)和中枢敏化(central sensitization) 在术后早期出现痛觉敏化会导致术后疼痛加剧，从而导致患者应激加剧，并发症增多，住院治疗时间延长； 手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长可能会导致疼痛的“慢性化”。 研究表明 单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布 ，15分钟即可透过
16、血脑屏障 单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射，减少痛觉超敏(hyperalgesia)区域的面积 单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射，减少异常痛觉 (allodynia)区域的面积,【商品名】：特耐TM/Dynastat 【通用名称】：注射用帕瑞昔布钠/Parecoxib Sodium for Injecion 【适应症】：用于手术后疼痛的短期治疗。在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患者的整体风险。 【药理作用】：帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物，伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程。研究显示COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成。从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列素样递质的合成过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合、肾功能调节以及中枢神经系统的功能(诱导发热、痛觉及认知功能)有关。此外，COX-2还有助于溃疡愈合。COX-2选
