第35章胰岛素及口服降血糖药.ppt

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1、第35章 胰岛素及口服降血糖药,三峡大学医学院药理教研室 李世刚,熟悉双胍类、胰岛素增敏药的药理作用和临床应用。,了解其它口服降糖药的作用及应用。,掌握胰岛素的药理作用、临床应用和不良反应，以及磺酰脲类的药理作用、作用机制和临床应用。,目的和要求,糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题！ 糖尿病(Diabetes mellitus,DM) 是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起的以高血糖为特征的一组代谢病,糖尿病的诊断标准：,

2、，不主张作第三次OGTT试验。,糖尿病的分类：,1型 (胰岛素依赖型糖尿病),(Insulin-dependent diabetis mellitus, IDDM),2型(非胰岛素依赖型糖尿病 ),(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM ),糖尿病临床类型,胰岛素缺乏,糖尿病的发病过程,糖尿病足 末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽,糖尿病性视网膜病变,正常视网膜,治疗原则为综合治疗，即在饮食治疗、体育锻炼的基础上应用降血糖药物控制高血糖、纠正代谢紊乱及防止并发症的发生。 型糖尿病必须用胰岛素

3、治疗；型糖尿病不需要依赖胰岛素治疗，多数经严格控制饮食或用口服降血糖药后可控制病情，少数无效者才使用胰岛素治疗。,(一) 胰岛素及其类似物制剂 (二) 磺酰尿类: 氯磺丙脲；格列吡嗪;格列齐特;格列美脲。 (三) 餐时血糖调节药：瑞格列奈;那格列奈。 (四)双胍类: 苯乙福明; 二甲双胍 (五）胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮:罗格列酮;吡格列酮。 (六)-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖;伏格列波糖;米格列醇。,糖尿病治疗药物的分类,第一节 胰 岛 素,世界上第一例糖尿病应用胰岛素治疗获成功,1921年5月，Banting和Best：结扎狗胰管，从萎缩的胰腺组织中提取物具降糖作用 1922年1月，多伦多总

4、医院一名14岁患严重糖尿病的女孩(Leonard Thompson)接受牛胰腺提取液的治疗 患儿高血糖近于完全消失，血糖降至正常 尿酮体消失 精神、体力大大好转,胰岛素 Insulin,胰腺及胰岛,胰 岛,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素,胰岛素 Insulin,概 述,1.来源: B细胞分泌： 猪、羊、牛胰腺中提取： 人工合成：1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等合成牛胰岛素 基因工程： 2.结构： 分子量为56kD的酸性蛋白质，由51个氨基酸A (21), B(3

5、0)两条多肽链组成，通过两个二硫键相连 3.化学性质： 蛋白酶,乙醇,强酸,强碱可致变性。 4.体内过程: 1) 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 2)代谢快，t1/2仅为9-10分钟,但可维持数小时 3)主要在肝、肾灭活,人胰岛素原的氨基酸排列,人胰岛素的氨基酸排列,猪胰岛素的氨基酸排列,胰岛素 Insulin,目前已知 的唯一降 血糖激素,【药理作用】广泛影响代谢，促进合成代谢,4、K+转运：促K+内流 5、促生长：对代谢的作用；影响一些酶的合成。机制是与insulin like growth factor(IGF)结构相似，可与IGF-1受体结合发挥作用 6、心血管作用：正性频率、肌

6、力，减少肾血流,作 用 机 制,胰岛素 作用机制,【临床应用】 1、糖尿病：胰岛素缺乏的各型糖尿病 重症糖尿病(IDDM,型)唯一药物 NIDDM饮食控制或口服降糖药无效者；特别是幼年型、轻中型糖尿病饮食控制or口服降糖药无效患者(为了尽快将血糖控制在理想水平，最大限度的保护残存的胰岛功能，也作为一线药物用于型糖尿病患者，即“胰岛素阶梯疗法”。,糖尿病并发各种急性或严重并发症者： 酮症酸中毒治疗原则：立即皮下注射足量快效类胰岛素，纠正水、电解质紊乱和去除诱因) 非酮症高血糖高渗性昏迷高渗性非酮症性(糖尿病性)昏迷治疗原则:迅速纠正高血糖、高渗状态、酸中毒、补钾、补液，胰岛素用量因人而异 注意鉴

7、别低血糖昏迷、酮症酸中毒性昏迷、非酮症性糖尿病昏迷。,合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、创伤及手术、高热、或妊娠分娩前阶段和继发性糖尿病患者：外科病在手术前后一般使用普通胰岛素，也可先用短效类，摸清剂量后改用长效胰岛素或混合使用。用药后必须严密观察，并根据血糖及糖尿水平的变化调整剂量 2、细胞内缺钾：葡萄糖+胰岛素+氯化钾=GIK，纠正细胞内缺钾（促钾内流）、提供能量、防治心肌梗死时的心律失常。,不良反应,胰岛素 不良反应,低血糖症：应鉴别低血糖昏迷及酮症酸 中毒性和非酮症性糖尿病昏迷，可补糖 或静注50%葡萄糖。,过敏反应：一般较多见、偶见过敏性休克 ，涉及结构差异及制剂中杂质。,脂肪萎缩：见

8、于注射部位，以女性居多。,不良反应,胰岛素 不良反应,急性胰岛素抵抗：血中胰岛素拮抗物增多 、pH值降低影响与受体结合、大量游离 脂肪酸及酮体妨碍葡萄糖摄取和利用，并 发感染、创伤、手术等应激状态多见。,慢性胰岛素抵抗：见于日用量200U以上且 无并发症者，涉及胰岛素抗体产生、受体 下调、葡萄糖转运及某些酶失常。,不良反应,胰岛素 不良反应,高血糖症： 夜间胰岛素不足 黎明现象（ dawn phenomenon ）：夜间血糖控制良好，无低血糖发生，仅于黎明一段时间出现高血糖，其机制可能为胰岛素拮抗激素分泌增加。 Somogyi 现象 : 夜间曾有低血糖，未发觉，继而发生低血糖后反跳性高血糖。

9、鉴别方法：夜间多次（于 0 、 2 、 4 、 6 、 8 时）测血糖,产品制剂,胰岛素 Insulin,短效胰岛素： 常规胰岛素，标记R 中效胰岛素： NPH即中性鱼精蛋白胰岛素，标记N 长效胰岛素： 标记UPZI即鱼精蛋白锌胰岛素 和甘 精胰岛素(insulin Glargine) 混合胰岛素： 50/50, 70/30 为中效胰岛素和短效 胰岛素的混合物,如优泌林和诺和灵. 速效胰岛素：胰岛素类似物，赖脯素（Lispro insulin) 为Lilly公司优泌乐(humulog)和天冬胰 岛素(Aspart insulin)为Novo Nordisk公 司的诺和锐,常用胰岛素制剂的选择,

10、给药途径 1.皮下注射、胰岛素笔、胰岛素泵 2.静脉注射：急性并发症 3.口服：片剂、二期临床 4.口腔吸入：干粉状胰岛素 5.肌肉途径、直肠途径,BD胰岛素笔用针尖,用药护理,胰岛素治疗的护理 1)注意：种类、剂量准确、时间。 2)注射时间、部位和方法： 时间:普通RI饭前半小时,低精蛋白锌RI早餐前1h。混合时,先抽吸短效、再抽吸长效胰岛素后混匀。,方法：皮下注射法,脂肪深层或脂肪和肌肉之间 部位：交替,3）注意： 观察外观（混浊变不混浊） 保存温度：2080 C 、避免光照 注射器与注射量相匹配(1ml空针抽吸药液) 经常更换注射部位、注射后局部不能按摩、热敷 注射时间准确 定期监测尿糖

11、、血糖。 抽吸药液时，先抽短效，后抽中、长效，摇匀,4)胰岛素不良反应的观察及处理： 低血糖反应:最主要。 胰岛素过敏:注射部位痛痒。过敏者立即更换胰岛素，严重过敏者停止。 脂肪营养不良:注射部位皮下脂肪萎缩或增生,用药护理,第二节 口服降血糖药,发现,1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑（IPTD，2254RP）治疗伤寒病，病人出现低血糖反应 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用 因有骨髓抑制及肝毒性而停用,磺酰脲类,口服降血糖药 磺酰脲类：基本特征,甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）。,第二代：格列本脲（glyburide，优降糖） 、格列吡嗪

12、，作用增加数十至上百倍。,第三代：格列齐特（gliclazide，达美康） ，在磺酰脲的尿素部分有二环杂环，既降 血糖也改善血小板功能。,体内过程,口服降血糖药 磺酰脲类：体内过程,口服吸收良好、血浆蛋白结合率高，肝中 氧化为羟基化合物随尿排出。,甲苯磺丁脲35h达峰、t1/2约8h、维持6 12h、代谢物使尿蛋白测定呈假阴性。,格列本脲26h达峰、维持15h ，格列齐 特吸收因人而异、t1/2约10h。,药理作用,口服降血糖药 磺酰脲类：药理作用,降血糖作用：经受体介导促胰岛细胞释 放胰岛素、降低血清糖原水平、增加胰岛 素受体数目及与靶组织结合力。,抗利尿作用：促ADH分泌而不降低肾小球 滤

13、过率，如格列本脲、氯磺丙脲。,对凝血功能的影响：抑制血小板聚集、促 纤溶酶原合成，如格列齐特。,刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,促 进 葡 萄 糖 摄 取,肌肉及脂肪组织,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association:,磺脲类药物作用机制,磺酰脲类,作用机制,重 点,阻滞钾通道，抑制钾外流，细胞膜去极化

14、，钙通道开放，钙内流,临床应用和不良反应,口服降血糖药 磺酰脲类：临床应用和不良反应,用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮 食控制无效者，氯磺丙脲尚用于尿崩症。,常见皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛 ，氯磺丙脲多见肝功损害，偶见白细胞、 血小板减少和溶血性贫血，严重时见持久 性低血糖症、但新型药物较少。,药物相互作用,口服降血糖药 磺酰脲类：药物相互作用,保泰松、青霉素、双香豆素等，消耗性病 人血浆蛋白低、黄疸病人血浆胆红素高， 均竞争血浆蛋白结合。,乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，可诱 发低血糖。,氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口 服避孕药可降低磺酰脲类降糖作用。,瑞格列奈（repagl

15、inide）,口服降血糖药 非磺酰脲类：基本特征,为“第一个餐时血糖调节药”。 模仿胰岛素生理性分泌而促胰岛素分泌。 用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对 磺酰脲类过敏者,双胍类,口服降血糖药 双胍类：基本特征,二甲双胍（metformin，甲福明）和苯乙 双胍（phenformin）。 促脂肪组织摄取葡萄糖、减少葡萄糖肠吸 收及糖原异生、抑制胰高血糖素释放等， 对正常人血糖无影响。,临床应用,口服降血糖药 双胍类：基本特征,用于肥胖及单用饮食控制无效的轻症糖尿 病等。 可见乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反 应，消化道反应、低血糖症发生率高。,二甲双胍控制或降低体重,与基线 相比体 重平均 改

16、变程 度 (Ib),格列苯脲 (n=24),二甲双胍 (n=24),周,2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况 ( 二甲双胍剂量为 1700 1800 mg / 天 ),Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes Metab 1994; 21 (4) : 394 - 400,8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8,2 4 8 12 24 36 52,p0.001,= 10 Ib,胰岛素增敏药,胰岛素抵抗,胰岛素增敏药,口服降血糖药 胰岛素增敏药：基本特征,罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮 （pioglitazone），为具2，4-二酮噻唑烷结 构的噻