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1、冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化的药物治疗的药物治疗大大连连医医科科大大学学李李华华副副教教授授动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）:常见常见的心血管疾病。特点是受累动脉的心血管疾病。特点是受累动脉病变从病变从内膜内膜开始，一般先有开始，一般先有脂质脂质沉积沉积，然后是，然后是纤维组织增生及钙纤维组织增生及钙质沉着质沉着，继而形成，继而形成泡沫细胞、脂泡沫细胞、脂纹及纤维斑块纹及纤维斑块，斑块部位的动脉，斑块部位的动脉壁增厚、变硬，斑块内部组织坏壁增厚、变硬，斑块内部组织坏死后与沉积的脂质结合，形成黄死后与沉积的脂质结合，形成黄色粥样物质，故称粥样硬化。色粥样物质，
2、故称粥样硬化。前前言言AS的危险因素的危险因素（一）血脂代谢紊乱（一）血脂代谢紊乱目前认为脂代谢异常与目前认为脂代谢异常与AS关系最为密关系最为密切。切。1. LDL升高升高LDL是与是与AS最相关的因素。最相关的因素。LDL被氧化修饰成被氧化修饰成OX-LDL后才可致后才可致病。病。LDL每升高每升高1%可导致可导致AS危险性升高危险性升高2%3%。 LDL随年龄、体重、高饱和脂肪酸和胆固醇摄入而增加；随年龄、体重、高饱和脂肪酸和胆固醇摄入而增加； LDL受体活性降低或受体活性降低或 LDL受体亲和力下降致高胆固醇血症。受体亲和力下降致高胆固醇血症。 高胆固醇血症可继发于糖尿病、甲状腺功能低
3、下、阻塞性肝高胆固醇血症可继发于糖尿病、甲状腺功能低下、阻塞性肝病、肾病综合症、慢性肾功衰竭等，但大多数仍与生活方式有病、肾病综合症、慢性肾功衰竭等，但大多数仍与生活方式有关。关。2.HDL下降下降HDL与与AS危险成负相关。危险成负相关。HDL每下降每下降1mg/dl，冠心病事件的相对，冠心病事件的相对危险性增加危险性增加2%3%，且无性别差异。，且无性别差异。3.甘油三脂甘油三脂越来越多证据表明甘油三脂对冠状疾病的发生有促进作用。越来越多证据表明甘油三脂对冠状疾病的发生有促进作用。引起高引起高TG 的常见原因包括基因易感性、高单一碳水化合物的常见原因包括基因易感性、高单一碳水化合物饮食、酗
4、酒、肥胖、饮食、酗酒、肥胖、2 型糖尿病、肾病、甲状腺功能减型糖尿病、肾病、甲状腺功能减退、自身免疫性疾病（如退、自身免疫性疾病（如SLE）、妊娠、以及药物因素）、妊娠、以及药物因素（如糖皮质激素）等。（如糖皮质激素）等。4.LP(a)多个研究发现多个研究发现LP(a)与与CHD发生危险性增加有关发生危险性增加有关,且独立于其且独立于其它脂蛋白及危险因素。它脂蛋白及危险因素。（二）糖尿病（二）糖尿病糖尿病患者的糖尿病患者的AS疾病发生率提高疾病发生率提高24倍。糖化血红蛋倍。糖化血红蛋白每升高白每升高1%，男性糖尿病患者的，男性糖尿病患者的CVD的风险就增高的风险就增高23倍，而女性则增高倍，
5、而女性则增高35倍。倍。单纯糖尿病患者发生心血管事件的危险性与冠心病单纯糖尿病患者发生心血管事件的危险性与冠心病者相同，被称为冠心病等危症。者相同，被称为冠心病等危症。 LDL糖基化及高糖基化及高 脂脂 血症，血症， 并促进并促进 OX-LDL形成。形成。 高胰岛素水平可促进动脉壁高胰岛素水平可促进动脉壁 SMC增生，而且胰岛素水增生，而且胰岛素水平与血平与血HDL含量呈负相关。含量呈负相关。 血小板功能异常。血小板功能异常。(三三)高血压高血压高血压是高血压是AS的重要相关因素，可加速的重要相关因素，可加速AS的形成，使的形成，使CHD危险增加危险增加34倍。倍。 循环系统的高压力可能是循环
6、系统的高压力可能是 AS形成的始动环节形成的始动环节 :血流对血流对血管壁的剪应力血管壁的剪应力增高损伤动脉内皮细胞，通透性增增高损伤动脉内皮细胞，通透性增加，进而脂蛋白及其它致加，进而脂蛋白及其它致AS的物质沉积于血管内皮的物质沉积于血管内皮下，下，AS得以形成和发展。得以形成和发展。 高血压时有脂质代谢异常和高胰岛素血症、胰岛素高血压时有脂质代谢异常和高胰岛素血症、胰岛素抵抗。抵抗。（四）吸烟（四）吸烟 血中血中 CO浓度升高，血管内皮缺氧性损伤。浓度升高，血管内皮缺氧性损伤。 烟中的自由基烟中的自由基 ,可促进可促进 OX-LDL增多；可降低增多；可降低 HDL。 长期吸烟也损伤内皮依赖
7、性血管扩张。长期吸烟也损伤内皮依赖性血管扩张。（五）其他：腹型肥胖、高同型半胱氨酸、感染和炎（五）其他：腹型肥胖、高同型半胱氨酸、感染和炎症等。症等。9 新显现的危险因素新显现的危险因素脂蛋白（脂蛋白（a）、）、TG、高同型半胱氨酸血症、高同型半胱氨酸血症、感染和炎症反应感染和炎症反应动脉粥样硬化的病理分期美国心脏病学学会根据病变发展过程将其细分为6型:I 型脂质点、型脂质条纹、型斑块前期、型粥样斑块、V 型纤维粥样斑块、型复合病变。动脉粥样硬化的斑块的临床分类：稳定型斑块：纤维帽较厚而脂质池较小的斑块；不稳定型斑块（又名易损型）：纤维帽较薄，脂质池较大易于破裂导致了心血管急性事件。本病主要累
8、及本病主要累及大、中型肌弹力型动脉，以主动脉、冠状大、中型肌弹力型动脉，以主动脉、冠状动脉及脑动脉动脉粥样硬化动脉及脑动脉动脉粥样硬化为多见，常导致管腔闭塞为多见，常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果。或管壁破裂出血等严重后果。 冠状动脉粥样硬化引起冠状动脉粥样硬化引起 冠心病冠心病 ； 主动脉粥样硬化引起主动脉粥样硬化引起 主动脉瘤主动脉瘤 ； 脑动脉粥样硬化引起脑动脉粥样硬化引起 脑中风，血管性痴呆脑中风，血管性痴呆 ； 肾动脉粥样硬化引起肾动脉粥样硬化引起 高血压、肾功能衰竭；高血压、肾功能衰竭； 四肢动脉粥样硬化引起四肢动脉粥样硬化引起 肢体缺血、坏死、溃烂肢体缺血、坏死、溃烂 等，
9、如等，如跛行、坏疽。跛行、坏疽。AS的危害的危害冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化 最常见的狭窄性冠状动脉疾病。最常见的狭窄性冠状动脉疾病。 好发部位：据我国的尸检统计资料，病变好发部位：据我国的尸检统计资料，病变的总检出率、狭窄检出率和平均级别均以的总检出率、狭窄检出率和平均级别均以前降支最高，其余依次为右主干、左主干前降支最高，其余依次为右主干、左主干或左旋支、后降支。或左旋支、后降支。 性别差异：性别差异： 20 50岁病变检出率，男性显岁病变检出率，男性显著高于女性；著高于女性；60岁以后男女无明显差异。岁以后男女无明显差异。冠状动脉粥样硬化的临床表现冠状动脉粥样硬化的临床表现1、心绞痛
10、：、心绞痛：2、心肌梗死：临床上有剧烈而持久的胸骨后疼痛，、心肌梗死：临床上有剧烈而持久的胸骨后疼痛，用硝酸酯制剂或休息后症状不能完全缓解，可并发用硝酸酯制剂或休息后症状不能完全缓解，可并发心律失常、休克或心力衰竭。心律失常、休克或心力衰竭。类型：（类型：（1）心内膜下心肌梗死）心内膜下心肌梗死（2）透壁性心肌梗）透壁性心肌梗死死3、心肌纤维化：可逐渐发展为心力衰竭。、心肌纤维化：可逐渐发展为心力衰竭。4、冠状动脉性猝死：心脏性猝死中最常见的一种。、冠状动脉性猝死：心脏性猝死中最常见的一种。多见于多见于40-50岁成年人，男性比女性多岁成年人，男性比女性多3.9倍。倍。冠状动脉粥样硬化的治疗冠
11、状动脉粥样硬化的治疗 短期目标：短期目标： 抗心绞痛、改善生活质量抗心绞痛、改善生活质量 长期目标：长期目标： 预防心肌梗死、降低病死率预防心肌梗死、降低病死率 治疗方法：治疗性改变生活方式、治疗方法：治疗性改变生活方式、 药物治疗、药物治疗、介入治疗、外科手术治疗介入治疗、外科手术治疗 药物：药物： 调脂药、硝酸酯类药、调脂药、硝酸酯类药、 受体阻滞药、钙受体阻滞药、钙拮抗药、拮抗药、ACEI/ARB、抗血小板药等、抗血小板药等冠心病的ABCDE 疗法AspirinAnti-anginaACEI/ARB-受体阻滞剂受体阻滞剂/抗高血压抗高血压-receptor blockerBlood pr
12、essure control调脂疗法调脂疗法/戒烟戒烟Cholesterol loweringCigarette quitting合理饮食合理饮食/控制糖尿病控制糖尿病Diet、Diabetes control锻炼锻炼/教育教育Exercise&Education一、抗血小板药物一、抗血小板药物该类药物在预防缺血性心脏病的缺血事件和病死率方面的作用已该类药物在预防缺血性心脏病的缺血事件和病死率方面的作用已被证实。被证实。1.阿司匹林阿司匹林最常用、效价比最高。所有无禁忌症的冠心病患者最常用、效价比最高。所有无禁忌症的冠心病患者应终生服用。应终生服用。阿司匹林抵抗：部分患者应用标准剂量和用法未见
13、明显效果。阿司匹林抵抗：部分患者应用标准剂量和用法未见明显效果。2. 噻氯匹定和氯吡格雷噻氯匹定和氯吡格雷噻氯匹定可抑制骨髓，逐渐被氯吡格噻氯匹定可抑制骨髓，逐渐被氯吡格雷代替。与阿司匹林合用可获得协同抗栓效应。雷代替。与阿司匹林合用可获得协同抗栓效应。3. 阿昔单抗和替罗非班阿昔单抗和替罗非班结合于结合于GPIIb-IIIa。静脉用该类药物。静脉用该类药物可显著减少缺血性事件。可显著减少缺血性事件。4. 双嘧达莫和西洛他唑双嘧达莫和西洛他唑抑制磷酸二酯酶使抑制磷酸二酯酶使cAMP增加从而抑制增加从而抑制血小板聚集。西洛他唑还扩张动脉、抑制血管平滑肌增殖及降血小板聚集。西洛他唑还扩张动脉、抑制
14、血管平滑肌增殖及降低低TG。美国研究表明，对高危患者采用西洛他唑、氯吡格雷和。美国研究表明，对高危患者采用西洛他唑、氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板可能是较理想的方案。阿司匹林联合抗血小板可能是较理想的方案。二、抗心绞痛药二、抗心绞痛药1. 硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯；硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯；2. 受体阻滞药：普萘洛尔；受体阻滞药：普萘洛尔；3. 钙拮抗药：硝苯地平、尼卡地平等钙拮抗药：硝苯地平、尼卡地平等三、三、ACEI和和ARB主要适用于有心肌梗死病史、危险因素未能控制（主要适用于有心肌梗死病史、危险因素未能控制（特别是高胆固醇血症或高血压）、合并糖尿病、特别是高胆固醇血症或
15、高血压）、合并糖尿病、左心室功能异常或者心绞痛症状反复发作的高危左心室功能异常或者心绞痛症状反复发作的高危冠心病患者。冠心病患者。对左心室功能正常、接受当代标准治疗（包括他汀对左心室功能正常、接受当代标准治疗（包括他汀类药物和冠状动脉重建治疗）、心血管病事件发类药物和冠状动脉重建治疗）、心血管病事件发生率已经很低的冠心病患者无显著疗效。生率已经很低的冠心病患者无显著疗效。四、调血脂药四、调血脂药血脂血脂心绞痛、心肌梗死心绞痛、心肌梗死心力衰竭、脑卒中心力衰竭、脑卒中MRFIT(多种危险因素干预试验多种危险因素干预试验)：TC水平与水平与CHD死亡相死亡相对危险性之间呈线性相关。对危险性之间呈线
16、性相关。META分析：分析：TC每降低每降低10个百分点，个百分点，CHD死亡危险性降低死亡危险性降低15。冠心病的所有危险因素中，只有胆固醇升高与冠心病的所有危险因素中，只有胆固醇升高与冠心病发生、发展相关性强、有量效关系、时冠心病发生、发展相关性强、有量效关系、时相顺序确切、生物学依据充分、在不同的研究相顺序确切、生物学依据充分、在不同的研究中结论一致和大规模临床试验证实存在因果性中结论一致和大规模临床试验证实存在因果性联系。联系。(一一)什么是高脂血症？什么是高脂血症？1.什么是血脂？什么是血脂？血浆中所含脂类的总称，血浆中所含脂类的总称，包括：包括：总胆固醇总胆固醇（total cholesterol, TC）游离
