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1、中链酰基辅酶中链酰基辅酶A A脱氢酶缺乏症诊疗指南脱氢酶缺乏症诊疗指南 概述概述 中 链 酰 基 辅 酶 A 脱 氢 酶 缺 乏 症 （ medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MCADD）是由于中链酰基辅酶 A 脱氢酶功能 缺陷，中链脂肪酸 氧化受阻，导致能量生成减少和毒性代谢中间产物 蓄积引起的疾病，属于常染色体隐性遗传代谢病。该病于 1983 年由 Rhead 等首次报道，1986 年致病基因被成功定位和克隆。随着串联质谱 技术的发展和应用，许多国家和地区已将该病列入新生儿疾病筛查项目。 病因和流行病学病因和流行病学 MCADD 是由
2、于中链酰基辅酶 A 脱氢酶编码基因 ACADM 突变导致 中链酰基辅酶 A 脱氢酶功能缺陷所致脂肪酸氧化代谢病障碍的疾病。不 同国家差异较大，白种人中患病率较高。英国约 9.4/100 000，加拿大约 7.1/100 000，澳大利亚约 5.2/100 000，美国约 5.2/100 000，德国约 12.3/100 000，荷兰约 21.1/100 000，奥地利约 4/100 000，沙特阿拉伯约 5.5/100 000。亚洲患病率较低，日本新生儿患病率约 1.9/100 000。中国串 联质谱筛查780 万例新生儿患病率约0.66/100 000。 临床表现临床表现 MCADD 患者大
3、多在出生后 3 个月至 3 岁之间发病，少部分在新生 儿期或成人期发病，也有患者无症状。MCADD 患者发病通常都有诱发 因素，如多见于长时间饥饿或并发感染性疾病等。早期发病的 MCADD 患儿，其首发症状以嗜睡和呕吐常见，也可表现为抽搐、窒息等，常迅 速进展为昏迷或死亡。急性发病期常有典型的低血糖表现，血糖降低伴 尿酮体阴性有助于诊断。50的患儿伴有肝脏肿大，肝活检可见大量脂 质堆积。 影像学检查发现部分患儿发生脑水肿。心脏损害表现较为罕见。 成人期发病的 MCADD 患者临床表现多样，可有多器官受损，包括肌肉、 肝脏、 神经系统或心血管系统等。 其中呕吐是最常见的症状，肝脏肿大相 对少见，
4、妊娠期出现症状的患者表现为急性脂肪肝。多数患者有急性非 炎症性脑病。 约 1/3 的患者出现横纹肌溶解，肌酸激酶显著增高，并伴有 肌红蛋白尿。MCADD 患者病死率较高，发病的患儿中约 25死亡，成 人期急性发病的患者病死率更高，可达到 50。疾病发作间歇期患者往 往表现正常。 约1/3 的急性发病后存活的 MCADD 患者出现后遗症，包括 生长发育迟滞、 运动发育迟缓、 智力障碍、 语言发育缺陷、 心理行为问题、 癫痫、 脑瘫、 偏瘫、 慢性肌无力等。 另外，部分患者有疲劳、 肌痛和运动耐 力减退等骨骼肌损害的主诉症状。 辅助检查辅助检查 1.常规实验室检查低酮性低血糖、 转氨酶升高、 血氨
5、升高、 肌酸激酶升 高、代谢性酸中毒等。 2.血酰基肉碱谱检测血酰串联质谱酰基肉碱检测辛酰肉碱 （octanoylcarnitine，C8）及C8/C10 比值增高为主要诊断指标，可伴己 酰肉碱（hexanoylcarnitine，C6）及癸烯酰肉碱 （decenoylcarnitine，C10:1），癸酰肉碱（decanoylcarnitine，C10）正常 或轻度增高。 3.尿有机酸检测尿气相色谱质谱有机酸分析在急性期可出现尿二羧 酸（如己二酸、辛二酸、葵二酸等）浓度升高。 4.基因突变检测ACADM 基因突变分析有助于诊断及产前诊断。 诊断诊断 MCADD 无特异性的临床表现。 对于原因
6、不明的肝肿大、 肌无力、 低 酮性低血糖及运动、智力发育迟缓的患者需要怀疑脂肪酸氧化病的可能， 结合血酰基肉碱谱C8、 C8/C10 比值增高，是诊断的关键指标。 ACADM 基 因突变检测，可进一步明确诊断。 鉴别诊断鉴别诊断 1.与Reye 综合征鉴别患儿出现急性非炎症性脑病伴血氨升高、 肝功能 异常及肝活检提示脂肪浸润，易被误诊为 Reye 综合征。两者鉴别主 要依靠血浆酰基肉碱谱分析，Reye 综合征无酰基肉碱水平增高。 2.与戊二酸血症型鉴别戊二酸血症型也可表现为嗜睡、 呕吐、 低酮 型低血糖、肝脏肿大、急性脑病等，但血酰基肉碱水平增高两者不同， MCADD 患者血 C8、C8/C1
7、0 比值升高。而戊二酸血症型患者 C8、C10 或其他长链酰基肉碱水平增高，C8/C10 比值正常。 治疗治疗 MCADD 总的治疗原则是避免饥饿，急性发作期积极对症处理。 1.避免饥饿 Derks 等研究 MCADD 患儿可耐受最长饥饿的时间：6 个 月至 1 岁为 8 小时，1 岁至 2 岁为 10 小时，2 岁可达到 12 小时。婴儿 期患儿需频繁喂养，以提供充足热量摄入，防止过多脂肪动员；幼儿期 患儿可在睡前给予生玉米淀粉（1.52g/kg），以保证夜间足够葡萄糖 供应；而年长患儿平时可正常饮食，即脂肪摄入可达到总热量的 30 35、糖类占5055、蛋白质占 1015。 2.急性期处理
8、纠正低血糖和补充足量液体及电解质是改善代谢失衡 和清除有毒代谢物的关键。 当患者存在低血糖时，应立即给予 0.51g/kg 葡萄糖溶液快速静脉滴注58mg/（kgmin），随后在维持足量葡萄糖 溶液静脉滴注的同时，给予适量电解质，患者血糖水平需维持在 5mmol/L 以上。 3.肉碱治疗本病肉碱治疗的效果尚不明确，在患者发病期间或血游 离肉碱水平降低时，可补充肉碱，50100mg/（kgd）。 诊疗流程（图诊疗流程（图 70-1） 临床疑似患者、新生儿筛查阳性 血串联质谱检测结果 正常排除 MCADD C8、C8/C10 增高 ACADM 基因检测到变异 确诊 MCADD 治疗 图 70-1
9、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症诊疗流程 参考文献参考文献 1 Anderson S, Botti C, Li B, et al. Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency detected among Hispanics by New Jersey newborn screening.Am J Med Genet Part A, 2012, 158A(9):2100-2105. 2 Derks TG, Boer TS, van Assen A, et al. Neonatal screening for medium- chain acyl-Co
10、A dehydrogenase (MCADD) deficiency in The Netherlands: the importance of enzyme analysis to ascertain true MCADD deficiency. J Inherit Metab Dis, 2008, 31(1):88-96. 3 韩连书, 叶军, 邱文娟, 等. 串联质谱联合气相色谱-质谱检测遗传性代 谢病. 中华医学杂志, 2008, 88(9):2122-2126. 4 Kennedy S, Potter BK, Wilson K, et al. The first three year
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