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1、朗格汉斯细胞组织细胞增朗格汉斯细胞组织细胞增生生症症诊疗指南诊疗指南 概述概述 朗格汉斯细胞组织细胞生多症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一 种组织细胞疾病，旧称“组织细胞增生症 X”。2017 年版 WHO 组织细胞疾病和 巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中将其与 Erdheim-Chester 病（ECD）共同分为 L 组。目前认为是LCH 是一种炎性髓系肿瘤。 病因和流行病学病因和流行病学 目前发现约 50LCH 患者的病变组织存在着 BRAFV600E突变，在BRAF 野生 型患者中，3350可以发现 MAP2K1（编码 MEK1 的基因）突变或丝裂
2、原 活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中其他基因突变（如 ARAF 和 ERBB3 等） 。 BRAFV600E突变可发生在造血细胞的不同发育阶段，这也会影响 LCH 的临床表现 和分型。 例如，如果突变发生于骨髓干祖细胞阶段，临床多表现为多系统高危型 而仅发生于朗格汉斯细胞阶段时，则多表现为单系统低危型。因此，目前认为 LCH 是一种以 MAPK 信号通路激活为主要特征的克隆性血液系统肿瘤，属于炎 性髓系肿瘤。 LCH 的年发病率估计为 0.5/100 0005.4/100 000，男性稍多，本病常见于 儿童，成人LCH 发病率低。 临床表现临床表现 LCH 的临床表现多种多样。病情从轻至重差
3、异很大，因此容易被误诊和漏 诊。LCH 的临床表现主要包括： 1.发热 热型不规则，可呈周期性或者持续性高热。下丘脑受累患者可以出 现中枢性体温调节异常。 2.皮疹 主要分布于躯干、头皮和发际。初起为淡红色丘疹，然后可以为出 血性或湿疹样皮脂溢出样皮疹，继而结痂，结痂脱落后留有白斑。 3.口腔及眼耳鼻喉病变 牙龈肿胀、牙齿松动，突眼，顽固性中耳炎伴外耳 道皮疹为典型表现。 4.中枢性尿崩症 垂体、下丘脑甚至其他部位中枢神经系统病变，少数患者 出现神经精神症状。 5.呼吸道症状 咳嗽，重者憋喘、发绀，甚至反复气胸发作。肺部体征通常 不明显。 6.肝脾可以肿大，可以出现黄疸、肝功能异常、肝功能衰竭
4、和门脉高压，最 终患者可死于肝硬化和肝功能衰竭。 7.消化道症状 消化道累及较少见，可以表现为息肉或腺瘤样改变，通常 不出现临床症状，病变弥漫时可能出现腹痛、腹泻和低蛋白血症等。 8.造血系统 淋巴结可见肿大，骨髓受累时可以出现贫血、白细胞和血小板 计数异常。 9.骨质损害 颅骨、 四肢骨、 脊柱、 骨盆等可有疼痛及肿块，可以发生病理性 骨折。眼眶骨质病变所致突眼为儿童患者典型表现之一。 辅助检查辅助检查 1.血常规 无特异性改变。以不同程度贫血多见，多为正细胞正色素性贫血 重症患者可见血小板降低。白细胞分类中，仅 1/6 的儿童患者嗜酸粒细胞 4，因此难以肯定血中嗜酸粒细胞与嗜酸细胞肉芽肿的
5、关系。 2.血液生化 肝酶和胆管酶增高可能代表肝脏受累，严重时可以出现类似 肝硬化的异常表现。尿崩患者可有血钠升高，尿液渗透压低于血浆渗透压。 3.炎症指标 可以出现血沉增快和 C 反应蛋白（CRP）升高，这些指标可 能反映出疾病的活动性。 4.内分泌指标 生长激素缺乏（GHD）、性激素缺乏、促肾上腺皮质激素 （ACTH）缺乏和促甲状腺激素（TSH）缺乏等都是常见异常。 5.骨质评价 X 线和 CT（如全身低剂量CT）均可作为首选方法。全身骨质 均可以发生破坏，病变特征为溶骨性骨质破坏。 扁骨病灶为虫蚀样至巨大缺损， 颅骨巨大缺损可呈地图样。 脊柱多为椎体破坏，呈扁平椎。 但椎间隙不变窄。 长
6、骨 多为囊状缺损，无死骨形成。MRI 和PET-CT 也是可以选择的检查方法，其优势 在于可以同时发现骨质外病变，并且对治疗效果进行评价。 由于存在假阳性可能 不宜将同位素骨显像作为单一的评价手段。 6.肺部检查 高分辨 CT 可见肺部弥漫性网状或点网状阴影，也可见局限或 颗粒状阴影，类似于粟粒性肺结核。严重病例可见肺气肿或蜂窝状肺囊肿、纵隔 气肿、气胸或皮下气肿。也可做肺功能以及支气管肺泡灌洗液检查，支气管肺泡 灌洗液中 CD1a 阳性细胞5支持诊断。胸腺增大在儿童患者中也可见到，尸 检证实肿大的胸腺是组织细胞浸润的结果。 7.其他影像学检查 可以采用 B 超检查颈部甲状腺肿物和腹腔脏器，颅
7、内 病变、 尤其是垂体情况适合采用MRI 进行检查，典型表现可见垂体后亮点缺失、 垂体柄增粗。 8.PET-CT 有助于评价疾病全身受累范围，受累脏器会有不同程度放射性浓 聚表现。 诊断方法诊断方法 病理诊断是LCH 诊断的金标准。LCH 的典型病理表现：光镜下可见分化较 好的组织细胞增生。 此外，可见泡沫样细胞、 嗜酸粒细胞、 淋巴细胞、 浆细胞和多 核巨细胞。 慢性病变中可见大量含有多脂质性的组织细胞和嗜酸粒细胞，形成嗜 酸细胞肉芽肿，增生中心可有出血和坏死。 除了上述光镜下特点外，确诊还需要 免疫组化检查，巨细胞的CD68、 CD1a、 S100 及 langerin（CD207）均为阳
8、性。 电 镜检查可见朗格汉斯巨细胞，这种细胞是一种体积较大的单个核细胞，直径可 达 13m，胞体不规则。 胞浆中可见被称为朗格汉斯颗粒或者Birbeck 颗粒的分散 的细胞器，颗粒长 190360nm，宽 33nm，末端可呈泡沫样扩张，形态如网球 拍。细胞核不规则，常呈扭曲状，核仁明显，多为 13个。约50的LCH 患者 存在 BRAFV600E基因突变。 鉴别诊断鉴别诊断 主要需要与其他组织细胞疾病相鉴别，如ECD 和未定类树突细胞肿瘤。 1.ECD 是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症。在 2017 年版 WHO 组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中，将其与朗格汉斯细胞组织细
9、胞增生症（LCH）共同分为 L 组。病理是鉴别诊断的金标准。ECD 病变组织中 CD1a、 CD207 均为阴性，同时电镜下无 LCH 特征性的Birbeck 颗粒。 但由于LCH 与 ECD 发病机制中均为 MAPK 信号通路激活，目前发现有 LCH 与ECD 同时存 在患者，可为单一病灶中，同时有 LCH 和 ECD 的病理表现；也可为全身不同 病灶，分别表现为LCH 和 ECD。 2.未定类树突细胞肿瘤 是一种罕见的起源于朗格汉斯细胞的前体细胞肿 瘤，其 CD1a 可以为阳性，但 CD207 为阴性，同时电镜下无 LCH 特征性的 Birb eck 颗粒。 治疗治疗 对于成人 LCH 治
10、疗，首先根据患者受累为单器官、单系统或多系统受累选 择不同治疗方案。 单器官、 单系统部分局部治疗有效，如单独肺LCH 部分患者通 过戒烟可以改善，单独垂体LCH 放疗部分患者有效。而多系统受累的LCH 则以 全身治疗为主。 目前的治疗方案多采用针对髓系肿瘤的药物组成，例如阿糖胞苷 和依托泊苷等。存在 BRAFV600E突变患者可以选用 BRAF 抑制剂维莫非尼 （vemurafenib）治疗。 一般治疗：如有中枢性尿崩患者对症使用醋酸去氨加压素控制尿量，如有 其他垂体-下丘脑受累导致的内分泌指标改变，可行相应的替代治疗。如出现气 胸应对症行胸腔闭式引流。 诊疗流程诊疗流程（图 60-1） 临
11、床疑诊LCH 病理不符合LCH 受累脏器组织活检 首先考虑其他疾病 病理符合LCH 全身脏器评估 单纯肺脏受累 多系统受累 单纯垂体受累 戒烟 联合化疗 放疗 定期随诊 定期随诊 图60-1 朗格汉斯细胞组织细胞增多症诊疗流程 参考文献参考文献 1Hervier B, Haroche J, Arnaud L, et al. Association of both Langerhans cell histiocytosis and Erdheim-Chester disease linked to the BRAFV600E mutation. Blood, 2014, 124: 1119-11
12、26. 2Hutter C, Minkov M. Insights into the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis: the development of targeted therapies. Immunotargets Ther, 2016, 5: 81-91. 3Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood, 2016, 127: 2672- 2681. 4Alayed K, Medeiros LJ, Patel KP, et al. BRAF and MAP2K1 mutations in Langerhans cell histiocytosis: a study of 50 cases. Hum Pathol, 2016, 52: 61-67. 5段明辉, 韩潇, 李剑, 等. 17 例成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者放射治 疗的疗效分析. 中华血液学杂志, 2013, 34: 482-484.
