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1、甲状腺相关性眼病临床与基础研究,上海长征医院 石勇铨,内容提要,一种器官特异性自身免疫性疾病 发病率较高，约占眼眶病的20 近年来在我国有增高趋势,甲状腺相关性眼病(TAO),TAO病理改变,眼外肌,眶脂肪,单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润,CD45RO阳性的T细胞和巨噬细胞在浸润,TAO眼眶组织免疫组化,TAO眼眶组织免疫组化,anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody,TAO发病机制,细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活T淋巴
2、细胞 体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黄素蛋白Fp等抗原刺激B细胞产生抗体； 其他致病因子：如C/EBP及PPAR途径等，正向调控脂肪细胞分化增殖； 危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者TAO发病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，复视增加3.1倍，疗效显著降低,体液免疫途径,细胞免疫途径,Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464.,？,？,甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞microRNA调控促甲状腺激素受体表达的机制
3、研究,上海市科委基础重点项目 （08JC1407400）,TAO患者眼眶成纤维细胞TSHR表达升高,TSHR表达水平与CAS评分正相关,结果,qRT-PCR检测两组差异结果,miRNA芯片筛查,预测以TSHR为靶基因的miRNAs第42位,注：- 促进，-| 抑制。,生物信息学分析,国家自然基金面上项目（81170728） miR-143靶向调控TSHR基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究,内容提要,根据甲状腺功能临床分型 功能正常型 功能亢进型 95% 功能低下型,TAO临床分型,广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺） 表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等 严重时会
4、导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等 居致盲性眼眶疾病之首,TAO临床表现,由于TAO严重程度不同，与其治疗密切相关，常用TAO的严重程度及活动度来评价病情： 眼病分级标准，即NO SPECS标准 眼部病变的临床活动性评分，即CAS评分 复视的主观评分标准,TAO严重程度评分,临床活动性积分(Clinical activity score, CAS) ： 1)眼球或球后疼痛或压迫感； 2)眼球左右上下运动感疼痛； 3)眼睑充血； 4)眼结膜弥漫性充血； 5)球结膜水肿； 6)眼阜水肿；,TAO临床活动性评分,7)眼睑水肿； 8)突眼度在13个月内增加2mm或以上； 9)13个月内视敏度下降1
5、行； 10)13个月内眼球运动在任何方向下降5。或以下。,以上每点为1分。02为无活动；36为轻度活动；710为活动。,复视的主观评分标准,内容提要,TAO辅助检查,实验室检查： 甲状腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH 甲状腺自身抗体：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗体（EMAb、G2SAb） TRH兴奋试验 T3抑制试验,（二）影像学检查： 眼科A超：精确地测量眼肌的厚度 眼科B超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，较准确地判断病变的组织结构 眼眶CT：显示眶内软组织和眼眶骨性结构 眼眶MRI：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活动度 核素扫描：99mTc-Octr
6、eotide SPECT 眼眶断层显像，可以评判眼病活动度,TAO辅助检查,影像学检查,影像学检查,TAO诊断,90%以上TAO患者伴有GD，根据甲状腺功能亢进病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。 甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情绪激动、体重下降、胫前水肿等。 眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿胀、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及复视等。 不典型的病例需通过相应的实验室检查、影像学检查及其他检查，可进行判断。,TAO诊断,参照Bartley的TAO诊断标准 若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。 甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、
7、FT水平升高，TSH水平下降； 眼球突出，眼球突出度20mm，双眼球凸度相差2mm； 眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大； 视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。,TAO诊断,参照Bartley的TAO诊断标准 若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者除需具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。,内容提要,TAO治疗方法,药物治疗 免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素A等 生长抑素 各种中药 各种新药：99mTc亚甲基二膦酸盐、美罗华 联合治疗 球后照射 眼部局部注射 眶部减压手术 血浆
8、置换,糖皮质激素治疗,糖皮质激素疗效快、确切，具有抗炎和免疫调节作用，是目前中重度活动期TAO的首选治疗方法 治疗方案 口服用药：强的松60-100 mgd，3-6个月； 静脉注射：乙酸甲基强的松龙05-10gd，每周3d，应用3周(尤对严重且TSHR滴度高者疗效更显著)； 球后结膜下注射：局部球后注射曲安西龙20mg /周 疗效为6377 ，疗程往往局限于36个月,推荐累积的激素用量不超过6 g。,免疫抑制治疗,高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时，可以尝试环孢素A 与糖皮质激素的联合治疗 可改善眼部不适及充血症状 可减少激素用量, 使患者容易接受 对眼外肌功能恢复、突眼效果不著,生长抑素治疗
9、,生长抑素可以阻断IGF-1 与其受体的结合并减少血浆中的生长激素从而抑制IGF-1 的作用。 奥曲肽( octreotide) 和兰瑞泰( lanreotide) ，作用于SSTR2 和SSTR5 SOM230 可与除SSTR4 以外的各亚型SSTR 作用 奥曲肽和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少 体外实验显示SOM230 比奥曲肽具有更强的对前脂肪细胞增殖及向脂肪细胞转化的抑制作用。,其他免疫抑制治疗,抗CD20 单克隆抗体立妥昔( Rituximab，RTX) ，通过与成熟B细胞表面表达的CD20的黏合从而阻断B细胞的活化与分化，但不影响干细胞分化为B 细胞及浆细胞产生免疫球蛋白
10、。 有研究秋水仙碱可以抑制白细胞的吞噬、黏附作用，抑制细胞因子的产生，抑制成纤维细胞和淋巴细胞的增殖及其功能 疗效及安全性有待进一步的证实。,其他免疫抑制治疗,细胞因子调节剂：己酮可可碱( pentoxifylline，PTX) 可以抑制人类白细胞抗原( HLA) -DR 的表达和TNF-的转录，抑制成纤维细胞增生、前脂肪细胞分化为脂肪细胞以及GAG的分泌。 TNF- 单克隆抗体英夫利昔单抗( Infliximab) 和可溶性TNF受体依那西普( Etanercept) 目前广泛用于多种自身免疫性疾病的治疗。,其他药物治疗方法,抗氧化剂：烟酰胺、别嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及过氧化物，从而抑
11、制眼眶成纤维细胞增殖和GAG 产生。可明显改善眼部疼痛及复视，但突眼改善不佳。 过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR-)拮抗剂：PPAR-是一类转录因子，参与脂肪形成， PPAR-激动剂匹格列酮可以刺激脂肪前体细胞向脂肪细胞的转化，PPAR- 拮抗剂可能成为今后治疗TAO 的新方法。,眼眶放射治疗,激素治疗无效，同时伴有进行性突眼、眼球运动障碍及早期视神经压迫征象者，则对放射治疗相对敏感。 可以杀伤对放射线敏感的T细胞和成纤维细胞，对突眼或眼球活动受限以及复视效果较好。 治疗方案 累积剂量20 Gy , 每周1 Gy, 共20周 眼眶放射治疗与糖皮质激素有协同作用 糖尿病视网膜病变和潜在病变者
12、为绝对或者相对禁忌证,手术治疗,眼眶减压术的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜溃疡；肥大的眼外肌在眶尖处压迫视神经，引起视神经病变，视野缺损、视力下降；患者不能接受眼球前突所致的外观改变。 主要手术方式 提上睑肌后徙术、提上睑肌截除术、Muller肌后徙术 软骨片或异体巩膜片移植 眼睑缝合 眶减压术可有效地改善复视、眼球突出、眼睑水肿及球后不适等，提高患者生活质量。,甲状腺相关性眼病严重程度、治疗疗效 及安全性的影响因素分析,硕士研究生 ：梁翠 指导老师：石勇铨,激素冲击治疗患者基本情况,不同年龄组患者男女比例、体重、CAS评分、NOSPEC评分分析,NOSPEC评分男性患者高于女性,注：
13、*为P0.05,*为P0.01。,不同性别眼征改善情况,其它因素与眼征改善相关情况,眼征改善与各影响因素的Spearman相关,注：*为P0.05,*为P0.01。,眼征是否改善与各因素的卡方检验结果,结 论,患者TAO严重程度与年龄正相关，男性患者发病年龄较女性大 NOSPEC评分男性高于女性，但CAS评分两者无统计学差异。 大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺间歇性冲击治疗的疗效与与TAO病程呈正相关,展 望,我们已对TAO发病机制有了多方面认识，并且在传统的治疗方法上也有进一步的研究，但仍需大量的工作去进一步明确TAO疾病的危险因子、遗传因素具体的作用机制以及与临床之间的密切联系。,Thank You !,
