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1、2019/10/25,1,抗菌药物的合理应用,2019/10/25,2,2019/10/25,3,被错误所引导的狂热者,1969 年,美国外科医生William H Stewart基于对抗伤寒、霍乱和天花成功防治的狂热,断言,“close the book on infectious diseases“,2019/10/25,4,抗菌药物选择性压力-耐药菌株过度繁殖,2019/10/25,5,细菌耐药的主要机制,阻止抗菌药物通过细菌外膜进入细胞内 膜孔蛋白突变：膜孔蛋白封闭或缺失 生物膜：外膜蛋白高频突变等 改变抗菌药物的作用靶位(PBPs),阻止抗菌药物与之结合发挥作用 产生灭活酶或钝化酶
2、多药泵出系统,至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM MexXY-OprM MexCD-OprM MexEF-OprN 代谢途径或代谢状态改变 增加对抗菌药物拮抗剂的产量 细胞壁缺失 自溶酶缺乏,2019/10/25,6,时间 地区 人群 单位（医院、病房） 暴露于抗菌药物的时间,耐药性的影响因素,2019/10/25,7,ESBLs,染色体 AmpC酶,质粒 AmpC酶,碳青霉 烯酶,SSBL,？,21世纪耐药的危险信号！,2019/10/25,8,病毒杀手 HIV SARS H5N1 狂犬V 猴痘V 埃博拉V ,耐药菌株杀手 MRSA VRE ESBL AmpC 金属酶 克柔念珠菌
3、葡萄芽念珠菌 新型隐球菌 ,？ ？ ？ ？,21世纪感染性疾病全球热点,2019/10/25,9,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,医院感染耐药变迁: 革兰阳性球菌,2019/10/25,10,葡萄球菌耐药率变迁,1Smith TL et al. N Engl J Med. 1999;340:493-501. 2Martone WJ. Infect Control Hosp Epidemiol. 1998;19:539-545. 3Hiramatsu K et al. J Antimicrob Chemother. 1997;40:1
4、35-136. 4CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51:565-567.,1975,1995,1990,1985,1980,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10,1996,2000,MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus VRE = vancomycin-resistant enterococci GISA = glycopeptide-intermediate S aureus VRSA = vancomycin-resistant S aureus,MRSA1,V
5、RE2,GISA3,Year,2002,VRSA4,耐药率 (%),2019/10/25,11,医院感染耐药变迁: 革兰阴性杆菌,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,2019/10/25,12,病原菌耐药究竟有什么意义 ?,治疗失败率升高 住院病死率增加 住院日延长,医疗费用增加 医患矛盾加剧 产生更多的耐药菌,2019/10/25,13,病例对照分析 46名耐药*病例与113名敏感*病例相匹配 根据感染部位和感染发生前的住院日相匹配 耐药 vs. 敏感细菌感染: $79,300 vs. $40,400,P 0.001,P = 0.06
6、,*Third-generation cephalosporin-resistant Enterobacter isolates in subsequent cultures *Third-generation cephalosporin-susceptible Enterobacter isolates in subsequent cultures,Cosgrove SE et al. Arch Intern Med 2002;162:185-190.,病原菌耐药与临床预后,2019/10/25,14,病例组患者治疗感染的费用比对照组高2.9倍 (95% CI, 1.76-4.78; P0.
7、001),病例组患者感染后住院日中位数高于对照组: 11 vs 7天 (OR 1.76; 95% CI 1.17-2.64; P= 0.01),33名耐药菌感染病例与66名非耐药菌感染对照病例 根据病原菌种类,感染部位和感染时间进行匹配,Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,病原菌耐药与住院日和医疗费用,2019/10/25,15,如何有效控制感染？,2019/10/25,16,预防耐药菌产生的12项措施,预防传播 合理应用抗菌药物 有效的诊断和治疗 预防感染,12 遏制医务工作者传播,11 隔离患者,9 严格掌握万古霉素
8、应用指征,1 接种疫苗,2 拔除导管,6 专家会诊,7 治疗感染, 而非污染,3 针对性病原治疗,8 治疗感染, 而非寄殖,4 控制抗菌药物应用,5 应用当地资料,10 及时停用抗菌药物,2019/10/25,17,2019/10/25,18,如何合理应用 抗菌药物？ 先从抗菌药物 基础知识开始,2019/10/25,19,各类抗菌药物,内酰胺类 氨基糖甙类 大环内酯类 林可霉素类,多肽类 喹诺酮类 四环素类、氯霉素类 其他抗菌药物,2019/10/25,20,内酰胺类的特性,干扰细菌细胞壁的合成 与PBP相结合,使底物粘肽无法交联而生成胞壁和中隔。丝状体与内酰胺类脱离后尚可恢复原形而继续生长
9、;球状体则多破裂死亡 阻断细菌的分裂繁殖,又具有杀菌作用,故属繁殖期杀菌剂,2019/10/25,21,内酰胺类分类,青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青酶烯类 单环内酰胺类 与内酰胺酶抑制剂的合剂,2019/10/25,22,青霉素类的特点,繁殖期杀菌剂 水溶性好,组织分布广 毒性低 对敏感菌疗效肯定 价廉,2019/10/25,23,分类,青霉素 耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱半合成青霉素类 无抗铜绿假单胞菌活性 有抗铜绿假单胞菌活性 主要作用于G细菌,2019/10/25,24,青霉素,临床已应用60年 耐药菌株较多,2019/10/25,25,耐酸青霉素的特点,抗菌谱与青霉素相同,但
10、抗菌活性较后者为差 耐酸,口服有效 对葡萄球菌青霉素酶的稳定性较青霉素略强,但无临床应用价值 血清蛋白结合率较高,为75%97%,2019/10/25,26,耐酸青霉素的分类,青霉素V 非奈西林 芬贝西林 丙匹西林,2019/10/25,27,耐酶青霉素,对G细菌的作用不及青霉素 对G肠杆菌或肠球菌亦无明显作用 主要用于耐青霉素的金葡菌、表葡菌的治疗,以双氯西林为最强,其次为氟氯西林、氯唑西林、苯唑西林 耐酸、耐酶,可口服 血清蛋白结合率均在95%以上,主要以原形从尿中排泄,排泄速度较青霉素慢,2019/10/25,28,耐酶青霉素,甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林,2019/
11、10/25,29,广谱半合成青霉素,对G和G细菌均有杀菌作用 耐酸,可口服,但不耐酶而对金葡菌感染无效 可分为有或无抗铜绿假单胞菌活性两类,2019/10/25,30,无抗铜绿假单胞菌活性,氨苄西林 可口服亦可肌注或静滴;血清蛋白结合率较低(24%);肝肾组织中浓度较高;对G细菌的作用略逊于青霉素,对G细菌如伤寒杆菌、大肠杆菌、 变形杆菌感染均有效,2019/10/25,31,无抗铜绿假单胞菌活性,阿莫西林 耐酸力强,口服吸收较好;抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林相似,但对肺炎球菌和变形杆菌的杀菌作用较氨苄西林强;支气管分泌物中的药物浓度高 匹氨西林 为氨苄西林的双酯,口服吸收好,进入体内后迅速水解
12、为氨苄西林而发挥作用,2019/10/25,32,有抗铜绿假单胞菌活性,不耐酶、不耐酸,不能口服,2019/10/25,33,有抗铜绿假单胞菌活性,羧苄西林 血清蛋白结合率约50%, 80%经肾脏排泄;抗菌活性与氨苄西林相似,但对铜绿假单胞菌和变形杆菌的作用较强;单用易产生耐药性,宜与庆大霉素合用 磺苄西林 抗菌谱与羧苄西林相似,抗菌活性较强;主要用于治疗泌尿道和呼吸道感染,2019/10/25,34,有抗铜绿假单胞菌活性,替卡西林 抗菌谱与羧苄西林相似,但抗铜绿假单胞菌活性较其强24倍;对G球菌的作用不及青霉素 哌拉西林 抗菌谱与羧苄西林相似但抗菌作用较强;对各种厌氧菌亦有一定作用;对铜绿假
13、单胞菌和某些脆弱拟杆菌科细菌与氨基糖甙类抗生素合用有协同作用;除产酶金葡菌外,对其他G球菌和炭疽杆菌等均有效,2019/10/25,35,有抗铜绿假单胞菌活性,呋苄西林 抗铜绿假单胞菌的活性较羧苄西林强610倍;对金葡菌、链球菌、痢疾杆菌亦有较强的抗菌作用 阿洛西林 抗菌谱与羧苄西林相似,抗菌活性强于羧苄西林;对铜绿假单胞菌、多数肠杆菌科细菌及肠球菌均有较强的抗菌作用 美洛西林 抗菌谱与阿洛西林基本相似,对大多数G菌、G菌和厌氧菌均有抗菌作用。对多数肠杆菌科细菌作用强于阿洛西林,但对铜绿假单胞菌的作用较阿洛西林弱24倍;对脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、部分脆弱拟杆菌亦有较好的抗菌作用,2019
14、/10/25,36,主要作用于G菌的青霉素类,美西林和匹美西林 后者是前者的双酯化合物,在体内迅速水解为具有活性的美西林;对G菌产生的内酰胺类稳定,对某些肠杆菌科细菌亦有较强的作用;对G菌和铜绿假单胞菌的作用甚微 替莫西林 对肠杆菌科和其他一些G杆菌有较好的抗菌作用;对淋球菌、脑膜炎球菌等G球菌亦敏感,但对G球菌和铜绿假单胞菌不敏感,2019/10/25,37,头孢菌素类特点,具有青霉素类优良属性 广谱、覆盖常见病原菌 耐酶、耐酸 不良反应少 第一、二、三、四代,2019/10/25,38,第一代头孢菌素类特点,对青霉素酶稳定,但仍为许多G菌产生的内酰胺酶所水解 主要作用于产青霉素酶金葡菌和其
15、他敏感的G菌（白喉杆菌）及某些G菌（如大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、流感杆菌、脑膜炎球菌等） 脑脊液中浓度低,有肾毒性,2019/10/25,39,第一代头孢菌素类特点,2019/10/25,40,第二代头孢菌素类特点,耐酶 G 第一代第二代第四代第三代 G 第一代第二代第三代第四代 对产气杆菌、肺炎克雷白杆菌、枸橼酸杆菌有效 对铜绿假单胞菌无效,2019/10/25,41,第二代头孢菌素类,头孢孟多 对G菌作用与第一代相仿,对肺炎杆菌、变形杆菌、流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、普罗菲登菌属及淋球菌等较第一代强,但沙雷氏菌、阴沟肠杆菌、不动杆菌和厌氧菌耐药;血药浓度高;
16、对酶欠稳定 头孢呋辛 抗菌谱同上,对内酰胺酶稳定,能透过血脑屏障,血、痰中浓度高,副作用小,2019/10/25,42,第二代头孢菌素类,头孢替安 抗菌谱与头孢孟多相近,对G菌较其他第二代头孢菌素强,对厌氧菌亦有活性,但不易透过血脑屏障 头孢克罗 口服制剂,对流感杆菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属和淋球菌等明显优于头孢氨苄 头孢丙烯 口服制剂,对质粒介导的内酰胺酶稳定,抗菌活性与头孢克罗、头孢呋辛相仿。对肠球菌、G菌、肠杆菌科细菌和流感杆菌的作用与头孢克罗、头孢呋辛相近,2019/10/25,43,第三代头孢菌素类特点,对内酰胺酶更稳定,对绝大多数G菌的抗菌作用更强 对G菌不及第一和第二代头孢菌素类 对产ESBL的细菌无效 多数可透过血脑屏障,部分品种胆汁中浓度较高 基本无肾毒性,2019/10/25,44,第三代
