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1、,重症感染的优化抗生素治疗,呼吸科,弗莱明发现青霉素 Alexander Fleming (1881-1955),1928年，于伦敦圣玛丽医院 偶见葡萄菌培养皿中灰绿色霉点 霉点周围的细菌被杀死 将霉菌接种到肉汤培养液中生长， 取滤液加入葡萄球菌培养皿 细菌被杀死 滤液稀释100，乃至800倍亦然 是为最早的粗制青霉素,二战招贴画：感谢盘尼西林他能够回家啦！,出现许多全球性细菌耐药难题,VISA/VRSA 万古霉素中介/耐药的金葡菌 MRSA 耐甲氧西林的金葡菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 P.Aeruginosa 铜绿假单孢菌 Acinetobac 不动杆菌 P.S
2、MA 嗜麦芽窄食假单孢菌 Enterobacter 肠杆菌属(ESBLs /AmpC ),MDR, multidrug-resistant,多重耐药病原菌 铜绿假单孢菌 不动杆菌 产ESBLs酶的肺炎克雷伯菌 MRSA,如何由敏感变为耐药？,两个基本前提 存在耐药基因 天然存在或突变产生 染色体介导，如AmpC酶基因去阻遏 后天获得或脂粒介导 细菌获得耐药基因的主要方式，ESBLs 抗生素的选择性压力 感染抗生素应用产生耐药增加抗生素压力 恶性循环!,耐药菌株存活,耐药菌株占优势,抗生素杀死敏感菌株,耐药株繁殖/基因遗传,某些细菌增殖一代仅需15-20 min!,升阶梯疗法(escalatio
3、n therapy),尽量避免广谱强效抗生素，循序渐进 治疗初始，选用一线抗生素 治疗无反应者，换用更强效药物 传统选药方式 旨在避免导致细菌耐药 减少医疗费用 “留一手，病情加重时再用”,升阶梯疗法(escalation therapy),对轻中度感染或非耐药菌株感染适宜 重症感染或MDR病原菌感染者？ 初始治疗往往不能完全抑制病原菌，诱导产酶的耐药菌株，反而造成严重耐药事件 病程延长，病情加重，即使更换强力抗生素， 未必能够改善预后及降低死亡率,在弗莱明细菌蓓蕾学校，认真讲授“细菌培养”课,抗生素第一定律： 那些不能将我们杀死的抗生素，反而会使我们变得更加强壮,初始抗生素治疗不恰当增加死亡
4、率,Source: Kollef M,et al: Chest 1999;115:462-74,感染病人数,不当治疗 恰当治疗,42.0% 死亡率,17.7% 死亡率,Relative Risk = 2.37 (95% C.I. 1.83-3.08; p .001),初始抗生素治疗不恰当增加死亡率,初始抗生素治疗不恰当增加死亡率,Inappropriate initial antimicrobial therapy as a risk factor for mortality in patients with community-onset Pseudomonas aeruginosa bac
5、teraemia 不恰当抗微生物药治疗是社区发作铜绿假单胞菌菌血症患者死亡率的风险因子 Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2008) 7:12191225 回顾性分析(2000,1-2005,10) 入急诊室48小时内发作，社区获得性铜绿假单胞菌菌血症病例 总例数104，平均年龄57.6114.44，M:F, 58:48 其中健康机构获得者(88.7%)、原发病为恶性肿瘤居多(n=83, 78.3%) 50例(47.2%)存在中性粒细胞缺乏、56例(52.8%)为感染性休克,不恰当初始治疗增加死亡率,30天死亡率 总体：26.4%(28/106) 恰当治疗：18
6、.2%(10/55) 不当治疗：35.3%(18/51) (P=0.046) Cheong HS. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2008) 7:12191225,恰当抗生素治疗的定义,正确的种类(覆盖所有可疑的致病菌) 最佳的剂量 正确的给药途径(保证抗生素到达治疗部位) 必要的联合应用,American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired
7、, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. AJRCCM. 2005,15;171:388-416.,矛盾 ?！,初始治疗不得不应用广谱强效抗生素，全面覆盖所有的可疑致病菌，否则影响预后 广覆盖的强效抗生素治疗，导致强大的抗生素选择性压力，必然增加致病菌耐药,降阶梯治疗试图达到两方面的平衡,降阶梯治疗(De-escalation therapy),上世纪90年代末一些专家提出 欧洲临床微生物和感染会议(2000)共识： 塔拉戈纳策略(The Tarrangona Strtegy) 得到进一步的国际认可： 第21届急
8、诊医学和监测医学国际研讨会 第22届国际化疗会议,降阶梯治疗(De-escalation therapy),对耐药菌感染的高危患者，一开始就选择广谱抗生素组合、以覆盖最可能的感染致病菌 一旦获得病原学检查结果(48-72小时)，尽快改为敏感的窄谱抗生素方案， 若感染诊断不成立，则停用抗生素,降阶梯治疗(De-escalation therapy),实施要点 选择适合降阶梯治疗的病例 应用抗生素前收集细菌培养标本 经验性初始抗生素组合 获得病原学依据后立即调整方案 监测后续疗效,降阶梯策略的效果,143例VAP患者 (气管内吸引和BAL培养诊断) 降阶梯治疗58例(40.5%) ICU留住天数缩
9、短 (17.2 vs. 22.7, p0.05) 住院期缩短 (23.7 vs. 29.8, p0.05) 死亡率降低 American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med.2005,171(14):388-416. Giantsou E et al. Intensive Care Med 2007,33(9):1533-1540.,降阶梯策略的效果,Kollef MH, MorrowLE, Niederman MS, Leeper KV, Anzueto A,
10、Benz-Scott L, et al. Clinical characteristics and treatment patterns among patients with ventilator associated pneumonia. 呼吸机相关性肺炎的临床特征与治疗类型 Chest 2006;129:12108.,启动初始治疗时间也很重要,建议及早开始静脉应用抗生素 感染性休克确认后1小时内(1B) 严重sepsis而无休克者确认后1小时内(1D) Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management o
11、f severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36(1):296-327.,有效抗生素给药启动时间与死亡率,Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock 人感染性休克启动有效抗微生物治疗前的低血压时间是决定存活的关键 Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96 回
12、顾性队列研究，July 1989-June 2004 加拿大和美国，10家医院(4个教学、6个社区) 14个ICU(内科4个、外科6个、内外科混合型6个) 主要结局指标：存活出院,有效抗生素给药启动时间与死亡率,明显低血压后1小时内针对分离或怀疑病原菌给于抗微生物药物者，存活率达79.9%. 此后6小时，给药时间每延迟1小时，存活率平均降低7.6%,Kumar et al, Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of sur
13、vival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96,有效抗生素给药启动时间与死亡率,Adapted from Kumar A, Critical Care medicine 2006 Vol.34, No 6.,有效抗生素给药启动时间与死亡率,低血压后第2小时接受有效抗菌药物，与第1小时内者比较，住院死亡率显著增加 (OR 1.67; 95%CI 1.12-2.48) 多因素分析(包括APACHE II及治疗参数等)： 有效抗微生物药物使用的启动时间，是预示结局最强的单一因子,Kumar et al, Durat
14、ion of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96,有效抗生素启动给药时间与死亡率,Kumar et al, Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical deter
15、minant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96,Median time : 6 hours,低血压发生后时间(小时),有效抗生素给药启动时间与死亡率,结论： 成人感染性休克患者明显低血压后，第1小时内启动有效抗微生物药物使用，可增加存活出院 尽管死亡率随用药的延迟进行性增加，仅50%感染性休克患者在明显低血压后6小时内得到有效抗微生物治疗,Kumar et al, Duration of hypotension before initiation of effective antim
16、icrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96,延迟治疗增加死亡率,Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. 延迟经验性治疗念珠菌血流感染至获得阳性培养结果：住院死亡率的潜在风险因子 Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH (2005) Antimicrob Agents Chemother 49:36403645 157例真菌血流感染
