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1、郑 宏,遗传代谢病 Inborn Errors of Metabolism, IEM Inherited Metabolic Disease, IMD,1908年 Garrod IEM 概念 1934年佛伦（folling）报道PKU 目前已发现600余种疾病 80%属常染色体隐性遗传 单病发生率低，群体患病率高 新生儿老年均可发病 基因突变与临床表型复杂多样 表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊 及时诊断处理，挽救生命，减少伤残 系谱分析，遗传咨询，优生优育,Archibald E. Garrod,Number of Entries in Mendelian Inheritance in
2、Man,OMIM Statistics,All Entries :21708 Established Gene Locus :14193 Autosomal Entries : 20396 Established Gene Locus : 13455 X-Linked Entries : 1188 Established Gene Locus: 655 Y-Linked Entries : 59 Established Gene Locus: 48 Mitochondrial Entries : 65 Established Gene Locus: 35,March 25, 2013,一、概述
3、,遗传代谢病（inborn errors of metabolism,IEM）是指遗传性生化代谢缺陷的总称。 遗传代谢病是由于基因突变，使蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常。反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现。,5,遗传代谢病分类 氨基酸 苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症 有机酸 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症 尿素 先天性高氨血症 脂肪酸 氧化异常 碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症 蛋白 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症 脂质 高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Tay-sachs病 金属 肝豆
4、状核变性、Menkes病 嘌呤 雷-尼二氏综合症 色素 高铁血红蛋白血症、卟啉病 激素 克汀病、先天性肾上腺皮质增生症,6,遗传代谢病分类 溶酶体病 粘多糖病、粘脂病、 神经鞘脂病、神经节脑苷脂病 过氧化酶小体病 肾上腺脑白质营养不良 Zellweger氏病 线粒体病 线粒体脑肌病 Leigh综合征,遗传代谢病的发病机理及诊断治疗原理 生化改变 正常 A B C D E 异常 A B C D E B 诊断原理 中间代谢物蓄积 酶活性下降 物质形成障碍 发病机理 有害中间代谢产物蓄积 生理活性物质缺乏 治疗方法 防止有害中间产物蓄积 补充生理活性物质,物质代谢的三个阶段,氧化磷酸化,三羧酸循环,
5、ADP+Pi,苯丙氨酸代谢途径,苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸 四氢生物蝶呤 BH4 对羟苯丙酮酸 多巴 甲状腺素 苯丙酮酸 苯乙酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 对羟苯乙酸 正羟苯乙酸 对羟苯乳酸 去甲肾上腺素 尿黑酸 肾上腺素,遗传代谢病的临床表现 1. 神经系统损害 智力运动落后或倒退 惊厥 精神行为异常：烦躁、多动、孤独症倾向 肌张力异常 意识障碍，严重时昏迷 部分疾患伴有小脑、椎体外系、脊髓或外周神经损害 可于各个年龄发病，婴幼儿期最多，也可见于成人,遗传代谢病的临床表现,2代谢紊乱 ，每类疾患均有其特异的代谢改变 半乳糖血症、糖原累积症 - 酮症性低血糖 脂肪酸 氧化障碍 - 非酮症性
6、低血糖 有机酸血症 - 代谢性酸中毒，酮症 尿素循环障碍 - 高氨血症,遗传代谢病的临床表现,3.消化系统受累 拒食、呕吐、反复腹泻 肝功能异常(凝血障碍、肝大、黄疸) 肝脾肿大 多见于半乳糖血症、遗传性果糖不耐症、酪氨酸血症l型以及脂肪酸氧化缺陷、糖原累积病、肝豆状核变性、粘多糖病等。,4多脏器受累（心肝肾） Pompe病、呼吸链异常、脂肪酸氧化缺陷-心脏扩大、心肌病、心律失常、心功能衰竭。 糖原累积病(I或型)-肝肿大伴有低血糖和惊厥发作。 粘多糖病 - 骨骼畸形。 同型半胱氨酸尿症 - 晶体脱垂、血栓。 先天性肾上腺皮质增生症 - 男性化异常。,遗传代谢病的临床表现,遗传性疾病的多脏器损
7、害,线粒体病导致智力运动障碍,生物素酶缺乏症导致牛皮癣、瘫痪,高胆固醇血症导致黄色瘤,白化病 弱视,粘多糖病,头大，舟状头，浓眉，多毛，眼睛突出，口唇厚，舌大。,脊椎的鸟嘴突，椎骨扁平，飘带肋骨，,骨质疏松，髂骨外翻，股骨头变平，腕和膝关节肿大。,5特殊气味 苯丙酮尿症 鼠尿味 异戊酸血症 汗脚味 枫糖尿症 烂白菜味,遗传代谢病的临床表现,6皮肤、毛发异常 苯丙酮尿症 皮肤白 先天性肾上腺皮质增生症 色素沉着 肾上腺脑白质营养不良 色素沉着 生物素酶缺乏症 湿疹 家族性高胆固醇血症 黄色瘤 Menkes 病 结节性脆发,遗传代谢病的临床表现,6容貌及五官畸型 粘多糖病、甲低、糖原病 容貌异常
8、粘多糖病、某些鞘脂病 听力障碍 半乳糖血症 白内障 7其他 部分疾患可有腹泻、呕吐、烦躁、嗜睡、喂养困难、湿疹等非特异性症状。,遗传代谢病的临床表现,遗传代谢病分类,一、小分子病 氨基酸病、有机酸代谢病、糖代谢病、脂肪酸氧化缺陷等。 二、大分子病 溶酶体贮积病、粘多糖病、过氧化酶体病、线粒体病等。,19,20,“小分子病” 与 “大分子病”,小分子病,氨基酸病 有机酸病 糖代谢障碍 核酸代谢障碍 嘌呤代谢障碍 金属代谢障碍,小分子病实验室检查,血氨基酸分析 尿有机酸分析 血酰基肉碱,血气和电解质 血糖 酮体 血氨 乳酸/丙酮酸 尿酸,大分子病,溶酶体贮积病 贮积细胞, 器官肿大 过氧化酶体病
9、生长障碍，发育迟缓，惊厥，多器官病变 线粒体病 乳酸酸中毒，肌病，中枢神经系统病变 合成缺陷 CDG综合征，Menkes，Sjogren-Larssen等,大分子病实验室检查,血乳酸 尿粘多糖筛查 尿寡糖筛查 贮积细胞：外周血涂片、骨髓 血浆长链脂肪酸 影像学检查 组织活检 （肌肉、神经等） 血氨基酸分析 尿有机酸分析 酶学检查 突变分析,临床疑诊,“分类”诊断,确定诊断,长期治疗,“对症治疗”,遗传代谢病的检测技术,最新代谢分析方法,一次多项目筛查方法：质谱分析 血液、尿液、脑脊液氨基酸分析 血液酯酰肉碱谱分析 血液脂肪酸分析 尿液有机酸分析 基因分析 蛋白质组学：二维凝胶电泳；质谱分析,串
10、联质谱LC-MS/MS API 3200,血液代谢分析-氨基酸和肉碱谱,方法原理：利用串联质谱仪（MS/MS）技术，从少量的血液中分析多种氨基酸谱（18种氨基酸）及肉碱谱 (游离肉碱和C2到C26酯酰肉碱)，通过检测到的异常代谢物，可对典型的氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢病进行早期的诊断和排除。同时可全面了解受测者营养状况。,血液筛查可为以下代谢类疾病提供诊断依据,气质联用仪 GCMS-QP2010plus,尿有机酸谱,方法原理：采集尿样，进行样品前处理，提取尿液中的有机酸，应用GCMS检测尿液中的132种有机酸，通过检测到的异常代谢物，可对有机酸代谢病、部分氨基酸、脂肪酸代谢病进行早期的诊断和排
11、除。,甲基丙二酸尿症,尿筛查可为以下代谢类疾病提供诊断依据,气质联用仪 GCMS-QP2010plus,脂肪酸谱,方法原理：采集血浆样本，进行样品前处理，提取血液中的脂肪酸，应用GCMS精确定量分析多种脂肪酸谱，包括中链脂肪酸、长链脂肪酸、极长链脂肪酸，可为脂肪酸代谢障碍、高脂血症等疾病的诊断提供依据。,遗传代谢病的急性期处理,1停止摄入可能的毒性物质(蛋白质、脂肪、果糖、半乳糖)。 2静脉输注葡萄糖，提供足够的热量和液体，防止进一步的分解代谢。 3纠正急性代谢紊乱，清除毒性代谢产物。 根据临床表现以及初步实验室检查结果，及时纠正急性代谢紊乱，如脱水、代谢性酸中毒、低血糖、电解质紊乱等；清除毒
12、性代谢产物如氯等。 对怀疑尿素循环障碍所致的严重高血氨患者(精氨酸酶缺乏)除外均应立即静脉使用盐酸精氨酸。,遗传代谢病的急性期处理,4确诊遗传代谢病后，给予特异性治疗。 蛋白质分解代谢障碍时，继续限制蛋白的摄入 尿素循环障碍或氨基酸病急性期，需常规予以高热量(碳水化合物)、无蛋白饮食以减少体内蛋白分解。 能量供应 对于中毒型患者。继续输注葡萄糖、胰岛素；排除脂肪酸氧化缺陷后,对于蛋白质分解代谢障碍(如尿素循环缺陷、氨基酸病、有机酸病)，给予脂肪(2-3g(kg.d)以提供更高的能量；长链脂肪酸氧化缺陷时可提供中链甘油三酯2-3g(kg.d)(中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏时禁用中链甘油三酯)，脂肪酸
13、氧化缺陷禁用脂肪乳。,35,遗传代谢病的急性期处理,辅助因子治疗： 辅助因子可刺激残余的酶活性，在代谢过程中以及IEM的治疗过程中起着非常重要的作用。 维生素B1治疗枫糖尿症、乳酸酸中毒、丙酮酸脱氢酶缺乏和Lejgh病 维生素B2治疗戊二酸血症l型,乳酸酸中毒，呼吸链障碍；生物素治疗生物素酶缺乏、多种羧化酶缺乏、丙酸血症； 维生素B6治疗高胱氨酸尿症、维生素B12治疗甲基丙二酸尿症、维生素c治疗尿黑酸尿。,36,遗传代谢病的急性期处理,5其他对症支持处理：包括呼吸管理、控制惊厥、缓解疼痛或肌肉强直、防治感染及功能训练和心理治等。对常规抗惊厥药物治疗无效的新生儿抽搐患者，可试用维生素B6。 6.
14、反复发作的疾病类型应注意避免发作诱因如感染、空腹、创伤、特殊饮食或药物等。,37,遗传代谢病的预防,避免出生，减少出生 1） 遗传咨询： 明确先症者的诊断，避免近亲结婚。 杂合子检出 如：黑朦性痴呆 2） 产前诊断： 孕8-12周 胎盘绒毛细胞酶活性测定 胎盘绒毛细胞基因分析 孕16-20周 羊水生化检测 羊水细胞的酶活性测定 羊水细胞基因分析 母亲尿液分析 如：甲基丙二酸血症,出生前治疗,了解父母亲健康状况，针对性干预： 父母亲同型半胱氨酸血症 叶酸 母亲甲状腺疾病 相关治疗 父母亲肉碱缺乏症 左旋肉碱 胎儿治疗： 针对病因治疗 甲基丙二酸尿症 维生素B12,2. 早期筛查 新生儿筛查 苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤缺乏症 先天性甲状腺功能减退症 2) 高危筛查 GC-MS尿有机酸分析 MS-MS血酯酰肉碱分析 基因筛查,谢谢！,
