第八章--药物不良反应监测2版.ppt

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1、医院药学,第八章 药物不良反应监测,国家药品不良反应监测中心,千手观音21位演员中18人因药致聋,药 物 性 耳 聋,增长,2-4万人/年,1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的,主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（常见药品有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80,Description of the contents,还在以每年24万人的速度递增,国家药品不良反应监测中心,苯甲醇臀肌挛缩症,2004年，在湖北省鹤峰县发现有495人（2-29岁）患有臀肌挛缩症。,国家药品不良反应监测中心,苯甲醇臀肌挛缩症,跛行,八字腿,蛙形

2、腿,难翘“二郎腿”,下蹲受限,皮肤凹陷,表现,国家药品不良反应监测中心,苯甲醇臀肌挛缩症,手术费3000元/人，一个乡148.5万元 治愈后会留下清晰的疤痕,国家药品不良反应监测中心,苯甲醇臀肌挛缩症,原 因,苯甲醇具有局部麻醉作用，能减轻肌肉注射时的疼痛感，上世纪7080年代被临床普遍使用。反复使用苯甲醇作为青霉素的溶媒肌肉注射引起臀肌挛缩。,国家药品不良反应监测中心,含汞药物与肢端疼痛病 氨基比林与白细胞减少症 磺胺酏剂与肾衰,国外药品不良反应危害事件,这些伤害事件会给同学们 带来什么样的思考,沙利度胺事件,怎么回事？ 时间、地点？ 造成后果？ 药理机制？ 当时的药品审批和评价的机制有何特

3、点？,1、新药上市前仅在动物身上进行实验，未进行临床实验。 2、没有提供长期的毒性实验数据 3、未进行药物的致畸实验。,国家药品不良反应监测中心,沙 利 度 胺 事 件,沙利度胺在西德上市,能有效地改善妊娠呕吐反应,上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”,1961,1960,迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家,沙利度胺被禁用,国家药品不良反应监测中心,沙 利 度 胺 事 件,1998年，美国批准反应停重新上市！ 用于晚期麻风病，改善患者肢体溃烂及关节僵硬症状 作为抗癌药（骨髓瘤）及某些自身免疫系统疾

4、病治疗药使用 辅助治疗爱滋病 治疗骨髓纤维化,反应停这个药仍在临床应用！,基本概念 药品不良反应/事件报告,一、药品不良反应的基础理论,基本概念,正确认识药品的不良反应,ADR药品质量问题(伪劣药品) ADR医疗事故或医疗差错 ADR药物滥用(吸毒) ADR超量误用,药品不良事件（Adverse Drug Event ，ADE）是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。,患者使用合格药品后发生异样反应，有可能与临床用药出现的各种情况有关，不排除可能出现的医生超量用药、用药不当和药物相互作用造成的结果。,亮菌甲素：辅料“丙二醇”被“二甘醇”替代，造成严重的肾衰竭,药品不良事

5、件的可能原因,ADE发生 的可能原因,药物因素,机体因素,给药方法,其他因素,药品不良事件的可能原因,合并用药种类与ADR发生率之间对应关系,药品不良事件的可能原因,药品不良事件的可能原因,药品不良事件的可能原因,ADR与ADE逻辑关系,药品不良反应分型,二、因果关系评定准则 及评定方法,（一）、药物不良反应（ADR）报告因果关系评定准则,1时间方面的联系 2以往是否已有对该药不良反应的报道和评述 3发生事件后撤药的结果 4不良反应症状消失后再用药出现的情况 5有否其他原因或混杂因素,药品不良反应因果关系评价，及其评价信号的可靠程度是ADR监测工作的重要内容。目前世界上使用的ADR因果关系评价

6、方法有20多种，其中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则，以下重点介绍。,（二）、因果关系评定方法,该方法将因果关系的关联度程度分为肯定、很可能、可能、条件、可疑五级。 我国原卫生部药品不良反应监测中心拟定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。 本法所用五级标准如下：,Karch和Lasagna评价方法,Karch和Lasagna评价方法,肯定：用药以来的时间顺序是合理的； 该反应与已知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）； 很可能：时间顺序合理； 该反应与已知的药物不良反应

7、相符合；停药后反应停止； 反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果 可能： 时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果； 条件： 时间顺序合理； 与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释； 可疑： 不符合上述各项标准。,ADR因果关系评定的五级标准,因果关系评定方法,贝叶斯不良反应诊断法（Bayesian Adverse Reaction Diagnostic Instrument，简称Bayes） 本法用于评定发生不良事件中可疑药物引起的概率相对于其它因素引起的概率的大小间接判断事件与可疑药品之间的关联度

8、。Bayes方法的问世引人瞩目，但由于其计算复杂，至今难在常规工作中被接受。,WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法：该方法是根据“药品”和“不良事件”的关系程度，运用综合分析方法，将药品和不良反应分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。 目前我国使用的因果关系评价方法即属于此类。,因果关系评定方法,三、药物不良反应监测方法和报告系统,各 省 中 心,WHO,国家中心,个人,经营企业,生产企业,SFDA,医疗机构,我国药品不良反应监测现状,26省 省以下监测机构,21省 专家委员会,19省 协调领导小组,16省 独立机构编制,机构现状,省级用户：232,基层用户：7

9、000(35133 ),医疗机构占：59；生产、经营企业：37； 其它占：4；,信息网络建设,34个省级监测技术机构,我国药品不良反应监测现状,截止到目前病例报告累计数量已逾100万份！,病例报告增长情况,我国药品不良反应监测现状,信息反馈, 各省级中心网站,报告的原则,1,药品不良反应/事件报告,你认为可疑药品不良反应/事件请尽快报告！,1.报告的原则,可疑即报,2.报告的程序,2、报告的时限,上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应。 上市五年以上的药品，主要是报告严重的、罕见的或新的不良反应。,3、报告的范围,全国药品不良反应监测网,易漏项！,易 错

10、项,3个时间、3个项目、2个尽可能,药品信息,不良反应过程描述3个时间3个项目和2个尽可能,3个时间： 不良反应发生的时间； 采取措施干预不良反应的时间； 不良反应终结的时间。 3个项目： 第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查； 药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查； 发生药品不良反应后采取的干预措施结果。 2个尽可能： 不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体； 与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填 写。,总结 一句话： “三个时间三个项目两个尽可能。” 套用格式： “何时出现何不良反应(两个尽可能)，何时停药，采取何措施，何时不良反应治愈或好转。

11、” 要求： 相对完整，以时间为线索，重点为不良反应的症状、结果，目的是为关联性评价提供充分的信息。,不良反应过程描述3个时间3个项目和2个尽可能,不良反应过程描述1,患者因败血症静滴万古霉素1g Bid ,6月5日（发生ADR时间）患者尿量明显减少,300ml/d。急查肾功Cr440mol./L,BUN21.6mmol/L。 （第一次ADR出现时的相关症状、体征和相关检查）。患者用药前肾功能及尿量均正常。即（干预时间）停用万古霉素。 （采取的干预措施）。停药后患者尿量逐渐增多，至6月10日（终结时间）尿量恢复正常。6月11日复查肾功能：Cr138mol/L，BUN7.2mmol/L 。（采取干

12、预措施之后的结果）,不良反应过程描述2,患者因真菌性败血症（热带念珠菌）用5%GS+二性霉素B脂质体25mg缓慢静滴,于13:15结束。13：20（发生ADR时间）出现寒战，心率增至160次/分，Bp160/106mmHg,R加深至40次/分。（第一次ADR出现时的相关症状、体征和相关检查）。立即（干预时间）予非那根25mg im,安定、吗啡静推。（采取的干预措施）。于14：00（终结时间）上述症状缓解。（采取干预措施之后的结果）,不良反应过程描述3,患者因“衣原体尿路感染”于1月27日予注射用阿奇霉素0.5g qd,当天10:00静滴完该药后，出现轻微药疹，未作处理。28日患者早上静滴完该药

13、后颈部、胸、大腿出现散在红色丘疹，瘙痒,予扑尔敏4mg口服，下午症状缓解。29日患者早上静滴完该药后再次出现红色丘疹，遍及全身，瘙痒。（不良反应动态变化）。立即给予给予非那根25mg im ，扑尔敏4mg Tid,并停止使用阿奇霉素。于2月1日皮肤基本恢复正常。,一般病例报告的审核,不良反应/事件分析： 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？ 反应是否符合该药已知的不良反应类型？ 停药或减量后，反应是否消失或减轻？ 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？ 反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？,4、关联性评价,6级评价标准,表示肯定； 表示否定； 表示难以肯定

14、或否定； ？表示不明,4、关联性评价,案例分析,某患者因糖尿病于X日予灯盏细辛注射液2支+NS250ml静滴,当还剩余10ml时,病人出现寒战、恶心、胸闷、剧烈呕吐，发热，立即停药，继而出现抽搐、面色苍白、大小便失禁，呼之不应。予肌注非那根等处理后，病人逐渐好转。（血压：75/48mmHg, 脉搏：120次/分，呼吸：26次/分，体温：38.8度） 符合：1、时间合理 2、符合已知反应类型 5、不能用病程进展等因素解释；排除输液反应 结论：很可能是药品不良反应.,一般病例报告的审核,第三章 药品不良反应/事件报告表质量的审核处理,例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，

15、加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞+，白细胞+，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：,结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应,例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mg qd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至655sec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。 分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不

16、良事件是否与药物有关。按五项标准分析：,结论：可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。,1豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与QT间期延长呈明显正相关。 2特非那定体内代谢个体差异大，6例健康志愿者服10mg特非那定后Cmax可达2580mg/ml，其体内代谢酶为cyp3A4。 3酮康唑、红霉素等为cyp3A4抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度升高从而产生QT间隔延长，严重者可产生“尖端扭转型心动过速”。,试验研究结果：,ADR评价步骤和内容,报告人/报告单位：依据病例情况对以上5条进行选项填写，并作出关联性评价。 省级中心：对报表审核后作出二次评价 国家中心：对其中严重病例报告进行再次审核并作出关联性评价,ADR报表因果关系评价小结,由于ADR反应表现