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1、第七章,胆碱酯酶 抑制药与复活药,胆碱酯酶 cholinesterase, ChE,包括： 乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) 丁酰胆碱酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE）,第1节 胆碱酯酶,AchE 活性中心 AchE Ach 胆碱 +乙酸 整个过程80微秒 1分子AchE 每分钟水解3105个Ach,阴离子部位 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理,易逆性抗AChE药 新斯的明 neostigmine 毒扁豆碱 physostigmine 依酚氯铵 edrophonium chloride 安贝氯
2、铵 ambenonium chloride,难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类 organophosphate,第2节 抗胆碱酯酶药,一、易逆性抗AChE药,1. 对眼的作用 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压,【药理作用】,2. 对胃肠道的作用 （新斯的明） 胃收缩，胃酸分泌 食道蠕动， 张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动 ，肠内容排出 ,【药理作用】,易逆性抗AChE药,3. 对骨骼肌神经肌肉接头的作用 抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用 可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不能拮抗除极化型肌松药引起的肌肉麻痹 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降,【药理作
3、用】,易逆性抗AChE药,4. 其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率） 收缩细支气管平滑肌 收缩输尿管平滑肌 兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹 心血管系统:负性频率、负性传导、负性肌力作用、心排出量下降,【药理作用】,易逆性抗AChE药,1. 口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。 2. 不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 3. 在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,【体内过程 】,新斯的明 neostigmine,新斯的明 neostigmine,【临床应用】,1. 重症肌无力 疗效不佳时
4、加用免疫抑制药 2. 竞争性肌松药过量 3. 术后腹气胀、尿潴留 禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻 4. 阵发性室上性心动过速 禁用于支气管哮喘,毒扁豆碱 Physostigmine (依色林 Eserine),2. 局部作用：眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同：机制不同 ，作用快、强、久，刺激性强,1. 吸收作用 机制与新斯的明相似 与新斯的明不同：P.O、注射易吸收、 易透过BBB(中枢作用) 、易透过角膜,二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,【中毒机制】,有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能
5、自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。,急性中毒： 轻度中毒以M样作用为主 中度中毒可以同时出现M样和N样作用 严重中毒除M样和N样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状,【中毒表现】,有机磷酸酯类,1M样作用 (1) 眼睛 (2) 腺体 (3) 呼吸系统 (4) 胃肠道系统 （5) 泌尿系统 （6) 心血管系统,有机磷酸酯类,【中毒表现】,(1)神经节兴奋 (2)胃肠道、腺体、眼睛以M样作用占主导地位 (3)心血管则以肾上腺素能神经占主导地位， 故表现心肌收缩力增强，血压上升 (4)骨骼肌NM受体激动表现为肌束颤动、肌无 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹,2
6、.N样作用,有机磷酸酯类,【中毒表现】,3CNS症状 早期兴奋为主，后期转为抑制， 中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管 运动中枢抑制（致死原因）,有机磷酸酯类,【中毒表现】,有机磷酸酯类,【中毒表现】,慢性中毒: 多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等 。,M受体阻断药：阿托品 （迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差） 胆碱酯酶复活药：碘解磷定,【中毒的治疗】,有机磷酸酯类,氯解磷定,氯解磷定作用和应用： 1.恢复胆碱酯酶的活性 形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。 2.直接解毒作用 与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出 。,胆碱酯酶复活药,氯解磷定的不良反应： 1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小 2.剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻断,胆碱酯酶复活药,急性中毒的解救原则,1. 吸收，排泄 2. 辅助措施：补液、给氧等 3. 针对性用药,联合、尽早、足量、重复,有机磷酸酯类,
